PURO Панитумумаб в комбинации с гемцитабином/цисплатином при распространенном уротелиальном раке (PURO)
PURO — открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование II фазы по оценке эффективности химиотерапии гемцитабином и цисплатином в сочетании с антителом к рецептору EGF панитумумабом (GemCisP) по сравнению с GemCis в терапии первой линии местно-распространенной/метастатической уротелиальной карциномы у пациентов с HRAS дикого типа
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Мутация онкогенов ras часто наблюдается в опухолях человека и встречается примерно в 30% всех типов рака. Частые «горячие точки» мутаций возникают в кодоне 12 (глицин в валин), кодоне 13 (глицин в цистеин) и кодоне 61 (глутамин в аргинин, лизин и лейцин) (Bonner et al. 1993, Levesque et al. 1993). Точечные мутации в генах ras приводят к блокаде внутренней активности GTPase, физиологическому механизму, отключающему ras GTPase. Следствием этого является постоянная повышающая регуляция сигнального пути и повышенная пролиферация клеток. Первая мутация HRAS, связанная с раком мочевого пузыря, была описана при создании клеточной линии карциномы мочевого пузыря человека Т24. В дальнейших исследованиях исследовательская группа под руководством Фитцджеральда смогла продемонстрировать, что мутации гена HRAS присутствуют в осадке мочи до 44% пациентов с раком мочевого пузыря (Fitzgerald et al., 1995).
Виола и др. впоследствии исследовали, сопровождается ли повышенная частота мутаций повышенной экспрессией белков ras при раке мочевого пузыря. Было показано, что действительно существует повышенная экспрессия белков ras в дедифференцированных опухолях и карциномах in situ, тогда как в высокодифференцированных опухолях такой скорости экспрессии не наблюдается (Viola et al., 1985).
В настоящее время нет клинических доказательств того, что данные об очевидном отсутствии активности антител к EGFR при колоректальном раке с мутациями, связанными с RAS, также справедливы для уротелиальной карциномы. Однако, поскольку целью этого исследования является обнаружение первого сигнала активности при этом типе рака, а вероятность того, что такие доказательства будут упущены в ходе исследования фазы II с ограниченным числом пациентов, в любом случае высока, кажется разумным не пропустить эта возможность «обогащения». В случае явно положительного сигнала об эффективности в настоящем исследовании, последующее исследование фазы II может быть сосредоточено на опухолях с мутацией HRAS.
Сверхэкспрессия рецептора EGF при раке мочевого пузыря была описана многими исследовательскими группами (Colquhuon & Mellon, 2002) и связана с поздней стадией опухоли, прогрессированием опухоли и плохим клиническим прогнозом. Антитело к EGFR цетуксимаб (Эрбитукс®) исследовали на клеточной линии уротелиальной карциномы человека и на мышиной модели карциномы мочевого пузыря человека. Было обнаружено, что цетуксимаб ингибирует онкогенез и метастазирование in vivo и in vitro посредством подавления ангиогенеза и одновременной индукции апоптоза (Perotte et al., 1999; Inoue et al., 2000). Аналогичные результаты также были получены при уротелиальной карциноме для ингибитора тирозинкиназы гефитиниба (Villares et al., 2007, Shrader et al., 2007).
В настоящее время проводятся два исследования цетуксимаба при метастатическом раке мочевого пузыря: рандомизированное исследование II фазы терапии первой линии гемцитабином и цисплатином +/- эрбитукс (NCT00645593) и рандомизированное исследование фазы II терапии второй линии препаратом Эрбитукс + /- Паклитаксел (NCT00350025).
Частота мутаций HRAS при уротелиальной карциноме составляет примерно 40%. Основная цель исследования — оценить эффективность комбинации гемцитабина/цисплатина и панитумумаба у пациентов с HRAS дикого типа (статус без мутаций). Показатель выживаемости без прогрессирования через 12 месяцев будет сравниваться с ожиданиями, полученными на основе исторических данных, которые подтверждены рандомизированной контрольной группой без антител.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Berlin, Германия, 10115
- Bundeswehrkrankenhaus Berlin
-
Berlin, Германия, 10967
- Krankenhaus Am Urban
-
Dortmund, Германия, 44263
- St.-Josefs-Hospitals Dortmund
-
Dresden, Германия, 01307
- Universitätsklinikum Dresden
-
Düsseldorf, Германия, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
-
Erlangen, Германия, 91054
- Universitätsklinikum Erlangen
-
Fulda, Германия, 36043
- Klinikum Fulda
-
Hamburg, Германия, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
-
Hannover, Германия, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover, Urologie
-
Heidelberg, Германия, 69121
- Universitätskllinikum Heidelberg
-
Kassel, Германия, 34215
- Klinikum Kassel
-
Köln, Германия, 50737
- Heilig-Geist-Krankenhaus
-
Ludwigshafen, Германия, 67063
- Klinikum Ludwigshafen
-
Mainz, Германия, 55131
- Universitätsklinikum Mainz
-
Markkleeberg, Германия, 04416
- Uroloische Praxis
-
Münster, Германия, 48149
- Universitätsklinikum Münster
-
Stendal, Германия, 39576
- Johanniter Krankenhaus
-
Ulm, Германия, 89075
- Universitätsklinikum Ulm, Urologische Klinik
-
Weiden, Германия, 92637
- Klinikum Weiden
-
Wuppertal, Германия, 742103
- Gemeinschaftspraxis für Urologie DGU
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Гистологически или цитологически подтвержденная нерезектабельная уротелиальная карцинома мочевого пузыря или верхних мочевых путей
- HRAS дикого типа
- Субъекты мужского и женского пола > 18 лет
- Общее состояние ECOG 0-1
- Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
- Женщины детородного возраста: отрицательный тест на беременность и использование эффективных средств контрацепции (оральные контрацептивы, спираль); мужчины: использование адекватной мужской контрацепции (презерватив) в течение 3 месяцев после прекращения терапии панитумумабом.
- Местно-распространенное или метастатическое заболевание (T3b, T4 и/или N+ и/или M+)
- По крайней мере, одно одномерное измеримое поражение, выявляемое на КТ или МРТ, соответствующее критериям RECIST.
- Адекватные параметры гематологических, печеночных, почечных и метаболических функций:
Лейкоциты > 3000/мм³, ANC ≥ 1500/мм³, тромбоциты ≥ 100 000/мм³, гемоглобин > 9 г/дл Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин и креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы Билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы, GOT-GPT ≤ 2,5 x верхний предел нормы при отсутствии метастазов в печени или ≤ 5 x верхний предел нормы при наличии метастазов в печени, AP ≤ 5 x верхний предел нормы Магний ≥ нижний предел нормы; кальций ≥ нижнего предела нормального МНО и АЧТВ < 1,5 x верхний предел нормального референтного диапазона
Критерий исключения:
- Мутация HRAS
- Отсутствие любого из вышеперечисленных критериев включения
- Зависимость от диализа после нефрэктомии
- Пациенты с опухолями головного мозга и/или метастазами в головной мозг
- Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия) ≤ 1 года до включения в исследование.
- Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией; систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение
- Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, например. пневмонит или легочный фиброз или признаки интерстициального заболевания легких на базовой КТ грудной клетки.
- Пациенты с тромботическими или эмболическими событиями, такими как инсульт или легочная эмболия
- Пациенты с недавним или известным геморрагическим диатезом в анамнезе
- Известные серьезные неврологические или психические расстройства, включая деменцию и эпилептические припадки.
- Серьезные воспалительные заболевания глаз, нарушение слуха
- Легочная (pO2 < 60 мм рт. ст.), кроветворная (например, тяжелая аплазия костного мозга), заболевания печени или почек
- Пациенты с плохо контролируемым сахарным диабетом
- Серьезные бактериальные или грибковые инфекции (> степень 2 NCI CTC, версия 3)
- Хронический гепатит В или С; ВИЧ-инфекция
- Аутоиммунное заболевание
- Аллергическая реакция на один из используемых препаратов.
- Состояние после трансплантации органов
- Состояние после аутологичной трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток за 4 месяца до начала исследования
- Проявление вторичного злокачественного новообразования или другой формы рака в предшествующие 5 лет (исключая базалиому, рак шейки матки in situ, случайный рак предстательной железы)
- Субъект беременна или кормит грудью или планирует забеременеть в течение 6 месяцев после окончания лечения.
- Субъект (мужчина или женщина) не желает использовать высокоэффективные методы контрацепции (согласно институциональному стандарту) во время лечения и в течение 3 месяцев (мужчина или женщина) после окончания лечения (адекватно: оральные контрацептивы, внутриматочная спираль или барьерный метод в сочетании со спермицидным гелем).
- Активное участие в других клинических исследованиях в течение предыдущих 4 недель
- Предыдущая системная терапия цитостатиками или иммунотерапевтическими средствами
- Одновременное применение других противоопухолевых препаратов после начала исследования
- Внутрипузырная химиотерапия в предшествующие 4 недели
- Лучевая терапия в предыдущие 4 недели
- Предыдущая лучевая терапия, при которой облучались все очаги поражения, используемые для оценки ответа опухоли.
- Пациенты в закрытом учреждении по решению органа власти или суда
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа A (Гемцис + панитумумаб)
гемцитабин + цисплатин + панитумумаб
|
Гемцитабин: 1250 мг/м², день 1 и 8, в/в, q3 Цисплатин: 70 мг/м², день 2, в/в, q3 Панитумумаб 9 мг/кг/масса тела, в/в, день 1, q3
Другие имена:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Рука B (GemCis)
гемцитабин + цисплатин
|
Гемцитабин: 1250 мг/м², день 1 и 8, в/в, 3 раза Цисплатин: 70 мг/м², день 2, в/в, 3 раза
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Первичная конечная точка: выживаемость без прогрессирования через 12 месяцев.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
12 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Определение показателей наилучшего ответа (CR, PR и SD) в соответствии с критериями RECIST
Временное ограничение: до 18 недель
|
до 18 недель
|
|
Продолжительность ответа, время без прогрессирования и общая выживаемость
Временное ограничение: 2 года
|
2 года
|
|
Документирование побочных эффектов в соответствии с критериями NCI CTC
Временное ограничение: до 18 недель
|
до 18 недель
|
|
Документирование качества жизни на основе опросника EORTC
Временное ограничение: до 18 недель
|
до 18 недель
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Kurt Miller, Prof. Dr., Universitätsmedizin Charité Berlin, Klinik für Urologie
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- WiSP_AG48
- 2009-015119-42 (EUDRACT_NUMBER)
- GMIHO-007/2008 (ДРУГОЙ: GMIHO mbh)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .