進行性尿路上皮がんにおける PURO パニツムマブとゲムシタビン/シスプラチンの併用 (PURO)

ras 癌遺伝子の変異は、ヒトの腫瘍で頻繁に観察され、すべての癌タイプの約 30% で発生します。 コドン 12 (グリシンからバリンへ)、コドン 13 (グリシンからシステインへ)、およびコドン 61 (グルタミンからアルギニン、リジン、ロイシンへ) に、頻繁な突然変異「ホット スポット」が発生します (Bonner et al. 1993, Levesque et al. 1993)。 ras 遺伝子の点変異は、ras GTPase をオフにする生理学的メカニズムである固有の GTPase 活性を遮断します。 その結果、シグナル経路の持続的なアップレギュレーションと細胞増殖の増加が起こります。 膀胱癌に関連する最初の HRAS 変異は、ヒト膀胱癌細胞株 T24 の樹立中に報告されました。 さらなる研究で、Fitzgerald が率いる研究グループは、膀胱癌患者の最大 44% の尿沈渣に HRAS 遺伝子変異が存在することを実証することができました (Fitzgerald et al. 1995)。

ビオラ等。その後、突然変異率の増加が膀胱癌におけるrasタンパク質の発現増加を伴うかどうかを調査しました。 高度に分化した腫瘍はこの発現率を示さないのに対し、脱分化腫瘍および上皮内癌ではrasタンパク質の発現が実際に増加していることが示された(Viola et al. 1985)。

現在、RAS関連変異を有する結腸直腸癌におけるEGFR抗体の活性の明らかな欠如の所見が、尿路上皮癌でも同様に有効であるという臨床的証拠はありません。 しかし、この研究の目的は、このタイプのがんにおける活動の最初のシグナルを検出することであり、限られた患者数の第 II 相試験でそのような証拠を見逃す可能性がとにかく高いため、見逃さないようにするのが賢明であると思われます。この「充実」の機会。 現在の試験で有効性が明確に肯定的なシグナルである場合、その後の第 II 相試験では HRAS 変異腫瘍に焦点が当てられる可能性があります。

膀胱癌における EGF 受容体の過剰発現は、多くの研究グループによって報告されており (Colquhuon & Mellon, 2002)、腫瘍の進行期、腫瘍の進行、および臨床的予後不良と関連しています。 EGFR 抗体セツキシマブ (Erbitux®) は、ヒト尿路上皮癌細胞株およびヒト膀胱癌のマウスモデルで調査されています。 セツキシマブは、血管新生の抑制とアポトーシスの同時誘導により、in vivo および in vitro で腫瘍形成と転移の進行を阻害することがわかっています（Perotte et al., 1999; Inoue et al., 2000）。 同様の結果が、チロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブの尿路上皮がんでも報告されています (Villares et al., 2007, Shrader et al., 2007)。

現在、転移性膀胱がんにおけるセツキシマブに関する 2 つの進行中の研究があります。ゲムシタビンとシスプラチン +/- アービタックスによる一次治療の無作為化第 II 相試験 (NCT00645593) と、アービタックス + による二次治療の無作為化第 II 相試験です。 /- パクリタキセル (NCT00350025)。

尿路上皮がんにおける HRAS 変異率は約 40% です。 この研究の主な目的は、野生型 HRAS (非変異状態) の患者におけるゲムシタビン/シスプラチンとパニツムマブからなる併用療法の有効性を評価することです。 12 か月の無増悪生存率は、過去のデータから導き出された予測と比較されます。これは、抗体を含まない無作為化された対照群によって検証されます。