PURO 帕尼单抗联合吉西他滨/顺铂治疗晚期尿路上皮癌 (PURO)

ras 致癌基因的突变经常在人类肿瘤中观察到，并且发生在大约 30% 的所有癌症类型中。 频繁的突变“热点”出现在密码子 12（甘氨酸到缬氨酸）、密码子 13（甘氨酸到半胱氨酸）和密码子 61（谷氨酰胺到精氨酸、赖氨酸和亮氨酸）（Bonner 等人 1993，Levesque 等人 1993）。 ras 基因中的点突变导致内在 GTPase 活性的阻断，这是关闭 ras GTPases 的生理机制。 结果是信号通路的持续上调和细胞增殖增加。 与膀胱癌相关的第一个 HRAS 突变是在建立人膀胱癌细胞系 T24 期间描述的。 在进一步的研究中，由 Fitzgerald 领导的一个研究小组能够证明 HRAS 基因突变存在于多达 44% 的膀胱癌患者的尿液沉渣中（Fitzgerald 等人，1995 年）。

中提琴等。随后研究了突变率的增加是否伴随着膀胱癌中 ras 蛋白表达的增加。 结果表明，在去分化肿瘤和原位癌中，ras 蛋白的表达确实有所增加，而高度分化的肿瘤并未表现出这种表达率（Viola 等人，1985 年）。

目前，没有临床证据表明在具有 RAS 相关突变的结直肠癌中 EGFR 抗体明显缺乏活性的发现在尿路上皮癌中同样有效。 然而，由于本研究的目的是检测此类癌症的第一个活动信号，而且在患者人数有限的 II 期试验中遗漏此类证据的可能性无论如何都很高，因此似乎明智的做法是不要遗漏这个“充实”的机会。 如果在本试验中出现明显阳性的疗效信号，随后的 II 期研究可能会关注 HRAS 突变肿瘤。

许多研究小组 (Colquhuon & Mellon, 2002) 已经描述了膀胱癌中 EGF 受体的过度表达，并且与肿瘤的晚期、肿瘤的进展和不良的临床预后有关。 EGFR 抗体西妥昔单抗 (Erbitux®) 已在人类尿路上皮癌细胞系和患有人类膀胱癌的小鼠模型中进行了研究。 发现西妥昔单抗通过抑制血管生成和同时诱导细胞凋亡来抑制体内和体外的肿瘤发生和转移进展（Perotte 等人，1999 年；Inoue 等人，2000 年）。 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼在尿路上皮癌中也报道了类似的结果（Villares 等人，2007 年；Shrader 等人，2007 年）。

目前有两项正在进行的西妥昔单抗治疗转移性膀胱癌的研究：吉西他滨和顺铂 +/- Erbitux 一线治疗的随机 II 期研究 (NCT00645593) 和 Erbitux + 二线治疗的随机 II 期研究/- 紫杉醇 (NCT00350025)。

尿路上皮癌的HRAS突变率约为40%。 该研究的主要目的是评估由吉西他滨/顺铂和帕尼单抗组成的组合对野生型 HRAS（非突变状态）患者的疗效。 将 12 个月时的无进展生存率与历史数据的预期值进行比较，历史数据由没有抗体的随机对照组验证。