Esteroides y azatioprina en IgAN avanzada

Es bien sabido que el resultado de la IgAN es a menudo desfavorable, con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que ocurre en el 5-25% de los casos dentro de los diez años y en el 25-50% de los casos dentro de los 20 años. El grado de deterioro de la función renal en el momento de la presentación es sin duda un predictor importante de este mal resultado. Sin embargo, aunque la creatinina sérica alta en el momento del diagnóstico puede permitir la detección de pacientes que tienen más probabilidades de progresar (y quizás puedan obtener algún beneficio de la terapia), no existe un tratamiento establecido para la NIgA avanzada. Esto probablemente se explica por el hecho de que la insuficiencia renal a menudo se asocia con índices de cronicidad de la biopsia renal, como esclerosis glomerular, atrofia tubulointersticial o fibrosis. También se ha sugerido que en esta enfermedad, como en otras nefropatías crónicas, existe un "punto de no retorno" a partir del cual se ha considerado que los mecanismos no inmunológicos juegan un papel central en una progresión implacable.

La mayoría de los pacientes con IgAN desarrollan ESRD en la mediana edad y esto representa no solo un problema importante para el paciente en sí, sino también una carga social y económica para la sociedad en su conjunto. Por ello, a la espera de terapias más específicas capaces de prevenir por completo la progresión de la NIgA, la posibilidad de retrasar unos años el inicio del tratamiento sustitutivo renal podría considerarse un objetivo importante en estos pacientes.

En este sentido, los investigadores quedaron impresionados con los resultados de un estudio retrospectivo no controlado de tratamiento combinado con corticosteroides durante 18 meses y azatioprina durante 24 meses. Aunque el tratamiento parecía ineficaz en los pacientes con función renal normal (debido al bajísimo número de eventos en este grupo de progresión muy lenta) y la falta de aleatorización condujo a un sesgo severo en la elección de los pacientes a tratar (pacientes de mayor riesgo), en aquellos con insuficiencia renal, un porcentaje menor de sujetos tratados tuvo un curso progresivo (20,5% vs 63,4%, p < 0,001). De manera similar, Tsuruya et al. encontraron retrospectivamente que la terapia de combinación con prednisolona y ciclofosfamida fue eficaz para reducir la excreción urinaria de proteínas y ralentizar la tasa de progresión en la NIgA histológicamente avanzada.

Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, los investigadores decidieron probar la eficacia de la combinación de esteroides con azatioprina en varios grados de deterioro de la función renal extendiendo el ensayo a pacientes con enfermedad más avanzada (creatinina sérica > 2 mg/dl). Teniendo en cuenta la alta probabilidad de que estos pacientes tengan un cierto grado de esclerosis y que en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria los tratamientos más prolongados parecen conducir a resultados ligeramente mejores en términos de logro y mantenimiento de remisiones parciales y completas, en los pacientes de la enmienda II los investigadores decidieron continuar el tratamiento con esteroides y azatioprina a dosis muy bajas durante otros seis meses, con una duración global del tratamiento de un año.

Diseño del estudio Los pacientes se asignan aleatoriamente al tratamiento con esteroides (metilprednisolona 1 g i.v. durante tres días consecutivos al comienzo de los meses 1, 3 y 5, más prednisona oral 0,5 mg/kg en días alternos durante seis meses, luego 0,2 mg/kg cada dos días durante otros seis meses) más azatioprina 1,5 mg/kg/día durante seis meses y 50 mg/día durante otros seis meses (grupo experimental) o esteroides solos (metilprednisolona 1 g i.v. durante tres días consecutivos al comienzo de los meses 1 , 3 y 5, más prednisona oral 0,5 mg/kg en días alternos durante seis meses, luego 0,2 mg/kg en días alternos durante otros seis meses) (grupo control).

Si el recuento de leucocitos está entre 3.000 y 5.000 mmc, la dosis de azatioprina se reducirá a la mitad; si el recuento de leucocitos es inferior a 3.000 mmc, se suspenderá la azatioprina.

La duración prevista del seguimiento es de cinco años. De manera similar al protocolo original, en presencia de recaídas de proteinuria sin un aumento de la creatinina plasmática de más del 50% desde el inicio, los pacientes de ambas enmiendas que hayan experimentado una remisión total o parcial de la proteinuria pueden ser tratados nuevamente con el mismo programa (no antes seis meses después de finalizar el tratamiento anterior).

A todos los pacientes se les administrarán diuréticos, medicamentos antihipertensivos y agentes antiplaquetarios según sea necesario. No se permitirán ciclosporinas, fármacos inmunosupresores distintos a la azatioprina ni antiinflamatorios. Se permitirán los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II para el tratamiento de la hipertensión. Dada la importancia del control de la presión arterial para frenar la progresión de la insuficiencia renal crónica, se justifica una presión arterial objetivo de 130/80 mmHg.

Asignación del tratamiento De manera similar al protocolo original, los pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento (esteroides solos o esteroides más azatioprina). Se estima un período de reclutamiento de 48 meses.

Procedimientos del ensayo Los pacientes considerados elegibles sobre la base de los criterios de inclusión/exclusión reciben información sobre el estudio y se les pide su consentimiento informado.

Los pacientes serán examinados al inicio y cada mes durante los primeros seis meses, cada dos meses desde el mes 6 al 12 y cada tres meses a partir de entonces. En cada visita se preguntará a los pacientes sobre su sintomatología clínica, posibles complicaciones del tratamiento y consumo de fármacos. También se medirá y registrará su peso corporal, presión arterial, niveles de creatinina plasmática, hemocromo con recuento de leucocitos y plaquetas, proteínas plasmáticas totales, glucosa sérica, AST, ALT, GGT, bilirrubina, fosfatasa alcalina, excreción de proteínas en orina de 24 horas.

Evaluación histológica Dado que no se requiere que la biopsia renal sea reciente, las lesiones histológicas podrían no reflejar el estado real de la enfermedad en el momento de la aleatorización. Por esta razón, la evaluación histológica no se realizará en los pacientes.

Análisis estadístico Los resultados del ensayo se evaluarán mediante un análisis por intención de tratar. El criterio principal de valoración será la progresión de la enfermedad renal, estimada sobre la base de un aumento del 50 % de los niveles basales de creatinina en plasma. La duplicación de la creatinina plasmática desde el inicio también se considerará como un criterio de valoración principal. Los criterios de valoración secundarios serán la evolución de la proteinuria a lo largo del tiempo (remisión completa o parcial definida respectivamente como proteinuria < 0,2 g/24h y reducción a la mitad de la proteinuria basal), el número de recaídas (definida como proteinuria igual o superior a la basal) y la número y tipo de eventos adversos en los dos grupos evaluados cada mes durante los primeros seis meses, cada dos meses desde el mes 6 al 12 y cada tres meses a partir de entonces. La supervivencia renal sin punto final se analizará mediante el método de Kaplan-Meier y los dos grupos se compararán mediante las pruebas de rango logarítmico y de Breslow. Se utilizará un análisis multivariado basado en el modelo de riesgos proporcionales de regresión de Cox para estimar el riesgo relativo asociado con posibles factores pronósticos como el sexo, la edad, los niveles de creatinina plasmática, la proteinuria, la hipertensión arterial, la hematuria macroscópica, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

La duración mínima del seguimiento será de cinco años.