Steroidy a azathioprin v pokročilém IgAN

Je dobře známo, že výsledek IgAN je často nepříznivý, s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) v 5–25 % případů do deseti let a ve 25–50 % případů do 20 let. Stupeň poškození renálních funkcí při prezentaci je jistě důležitým prediktorem tohoto špatného výsledku. Ačkoli však vysoká hladina kreatininu v séru v době diagnózy může umožnit detekci pacientů, u kterých je pravděpodobnější progrese (a možná mohou mít z terapie určitý prospěch), u pokročilého IgAN neexistuje žádná zavedená léčba. To je pravděpodobně vysvětleno skutečností, že poškození ledvin je často spojeno s chronickými indexy renální biopsie, jako je glomerulární skleróza, tubulointersticiální atrofie nebo fibróza. Bylo také navrženo, že u této choroby, stejně jako u jiné chronické nefropatie, existuje „bod, ze kterého není návratu“, po kterém se má za to, že neimunologické mechanismy hrají ústřední roli v neúprosné progresi.

U většiny pacientů s IgAN se ESRD rozvine ve středním věku, což představuje nejen významný problém pro samotného pacienta, ale i sociální a ekonomickou zátěž pro společnost jako celek. Z tohoto důvodu, při čekání na specifičtější terapie schopné zcela zabránit progresi IgAN, by mohla být u těchto pacientů považována za důležitý cíl možnost odložení začátku renální substituční terapie o několik let.

V tomto ohledu byli zkoušející ohromeni výsledky nekontrolované retrospektivní studie kombinované léčby kortikosteroidy po dobu 18 měsíců a azathioprinem po dobu 24 měsíců. Ačkoli se léčba zdála být neúčinná u pacientů s normální funkcí ledvin (kvůli velmi nízkému počtu příhod v této velmi pomalu progresivní skupině) a nedostatek randomizace vedl k vážnému zkreslení ohledně výběru pacientů, kteří mají být léčeni (pacienti s vyšším rizikem), u pacientů s poruchou funkce ledvin mělo menší procento léčených subjektů progresivní průběh (20,5 % vs. 63,4 %, p < 0,001). Podobně Tsuruya a kol. retrospektivně zjistili, že kombinovaná terapie s prednisolonem a cyklofosfamidem byla účinná při snižování vylučování bílkovin močí a ve zpomalení rychlosti progrese histologicky pokročilého IgAN.

Vzhledem ke všem těmto úvahám se výzkumníci rozhodli otestovat účinnost kombinace steroidů s azathioprinem při různém stupni zhoršení renálních funkcí rozšířením studie na pacienty s pokročilejším onemocněním (sérový kreatinin > 2 mg/dl). Vzhledem k vysoké pravděpodobnosti, že tito pacienti budou mít určitý stupeň sklerózy a že u fokální segmentální glomerulosklerózy se zdá, že delší léčba vede k mírně lepším výsledkům, pokud jde o dosažení a udržení částečných a úplných remisí, u pacientů podle dodatku II se zkoušející rozhodli pokračovat v léčbě steroidy a azathioprinem ve velmi nízké dávce po dobu dalších šesti měsíců s celkovou délkou léčby jeden rok.

Uspořádání studie Pacienti jsou náhodně přiděleni k léčbě steroidy (methylprednisolon 1 g i.v. po tři po sobě jdoucí dny na začátku měsíce 1, 3 a 5, plus perorální prednison 0,5 mg/kg každý druhý den po dobu šesti měsíců, poté 0,2 mg/kg každý druhý den po dobu dalších šesti měsíců) plus azathioprin 1,5 mg/kg/den po dobu šesti měsíců a 50 mg/den po dobu dalších šesti měsíců (experimentální skupina) nebo samotné steroidy (methylprednisolon 1 g i.v. po tři po sobě jdoucí dny na začátku měsíců 1 , 3 a 5, plus perorální prednison 0,5 mg/kg každý druhý den po dobu šesti měsíců, poté 0,2 mg/kg každý druhý den po dobu dalších šesti měsíců) (kontrolní skupina).

Pokud je počet leukocytů mezi 3 000 a 5 000 mmc, dávka azathioprinu se sníží na polovinu; pokud je počet leukocytů pod 3 000 mmc, bude azathioprin pozastaven.

Plánovaná doba sledování je pět let. Podobně jako v původním protokolu, v případě relapsů proteinurie bez zvýšení plazmatického kreatininu o více než 50 % oproti výchozí hodnotě, mohou být pacienti obou dodatků, u kterých došlo k úplné nebo částečné remisi proteinurie, znovu léčeni podle stejného schématu (ne dříve šest měsíců po ukončení předchozí léčby).

Všem pacientům budou podle potřeby podávána diuretika, antihypertenziva a antiagregancia. Cyklosporin, imunosupresiva jiná než azathioprin a protizánětlivé léky nebudou povoleny. K léčbě hypertenze budou povoleny ACE-inhibitory a antagonisté receptoru angiotenzinu II. Vzhledem k důležitosti kontroly krevního tlaku při zpomalení progrese chronického selhání ledvin je zaručen cílový krevní tlak 130/80 mmHg.

Rozdělení léčby Podobně jako v původním protokolu budou pacienti náhodně rozděleni do jedné ze dvou léčebných skupin (samotné steroidy nebo steroidy plus azathioprin). Doba náboru se odhaduje na 48 měsíců.

Postupy zkoušky Pacientům, kteří jsou považováni za způsobilé na základě kritérií pro zařazení/vyloučení, jsou poskytnuty informace týkající se studie a jsou požádáni o jejich informovaný souhlas.

Pacienti budou vyšetřováni na začátku a každý měsíc po dobu prvních šesti měsíců, každé dva měsíce od 6. do 12. měsíce a poté každé tři měsíce. Při každé návštěvě budou pacienti dotázáni na klinické příznaky, možné komplikace léčby a spotřebu léků. Dále bude měřena a zaznamenávána jejich tělesná hmotnost, krevní tlak, hladina kreatininu v plazmě, hemokrom s počty leukocytů a krevních destiček, celkové plazmatické proteiny, sérová glukóza, AST, ALT, GGT, bilirubin, alkalická fosfatáza, 24hodinové vylučování bílkovin močí.

Histologické hodnocení Vzhledem k tomu, že renální biopsie nemusí být nedávná, histologické léze nemohly odrážet skutečný stav onemocnění v době randomizace. Z tohoto důvodu nebude u pacientů prováděno histologické vyšetření.

Statistická analýza Výsledky studie budou vyhodnoceny analýzou záměrné léčby. Primárním cílovým parametrem bude progrese onemocnění ledvin, odhadovaná na základě 50% zvýšení výchozích hladin kreatininu v plazmě. Za primární cílový bod bude rovněž považováno zdvojnásobení plazmatického kreatininu oproti výchozí hodnotě. Sekundárními cílovými body bude vývoj proteinurie v čase (kompletní nebo částečná remise definovaná jako proteinurie < 0,2 g/24h a snížení výchozí proteinurie na polovinu), počet relapsů (definovaný jako proteinurie stejný nebo vyšší než výchozí hodnota) a počet a typy nežádoucích příhod ve dvou skupinách hodnocených každý měsíc po dobu prvních šesti měsíců, každé dva měsíce od 6. do 12. měsíce a poté každé tři měsíce. Renální přežití bez koncového bodu bude analyzováno pomocí Kaplan-Meierovy metody a obě skupiny budou porovnány pomocí log-rank a Breslow testu. K odhadu relativního rizika spojeného s možnými prognostickými faktory, jako je pohlaví, věk, hladina kreatininu v plazmě, proteinurie, arteriální hypertenze, makroskopická hematurie, ACE-inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II, bude použita vícerozměrná analýza založená na Coxově modelu regrese proporcionálních rizik.

Minimální délka sledování bude pět let.