Esteróides e Azatioprina em IgAN Avançado

É sabido que o resultado da IgAN é frequentemente desfavorável, com doença renal terminal (ESRD) ocorrendo em 5-25% dos casos em dez anos e em 25-50% dos casos em 20 anos. O grau de comprometimento da função renal na apresentação é certamente um preditor importante desse mau resultado. No entanto, embora a creatinina sérica elevada no momento do diagnóstico possa permitir a detecção de pacientes com maior probabilidade de progredir (e talvez obter algum benefício da terapia), não existe tratamento estabelecido para NIgA avançada. Isso provavelmente é explicado pelo fato de que o comprometimento renal é frequentemente associado a índices de cronicidade da biópsia renal, como esclerose glomerular, atrofia túbulo-intersticial ou fibrose. Também foi sugerido que nesta doença, como em outras nefropatias crônicas, há "um ponto sem retorno" após o qual os mecanismos não imunológicos foram considerados como desempenhando um papel central em uma progressão implacável.

A maioria dos pacientes com IgAN desenvolve insuficiência renal terminal na meia-idade e isso representa não apenas um problema significativo para o próprio paciente, mas também um fardo social e econômico para a sociedade como um todo. Por esse motivo, enquanto se espera por terapias mais específicas capazes de impedir completamente a progressão da NIgA, a possibilidade de retardar o início da terapia renal substitutiva por alguns anos pode ser considerada uma meta importante nesses pacientes.

A este respeito, os investigadores ficaram impressionados com os resultados de um estudo retrospectivo não controlado de tratamento combinado com corticosteróides durante 18 meses e azatioprina durante 24 meses. Embora o tratamento parecesse ineficaz nos pacientes com função renal normal (devido ao número muito baixo de eventos neste grupo de progressão muito lenta) e a falta de randomização levou a um viés grave na escolha dos pacientes a serem tratados (pacientes de alto risco), naqueles com insuficiência renal, uma porcentagem menor de indivíduos tratados teve um curso progressivo (20,5% vs 63,4%, p < 0,001). Da mesma forma, Tsuruya et al. descobriram retrospectivamente que a terapia combinada com prednisolona e ciclofosfamida foi eficaz na redução da excreção urinária de proteínas e na redução da taxa de progressão na IgAN histologicamente avançada.

Diante de todas essas considerações, os pesquisadores decidiram testar a eficácia da combinação de esteróides com azatioprina em vários graus de deterioração da função renal, estendendo o estudo a pacientes com doença mais avançada (creatinina sérica > 2 mg/dl). Considerando a alta probabilidade desses pacientes terem um certo grau de esclerose e que na glomeruloesclerose segmentar focal tratamentos mais longos parecem levar a resultados ligeiramente melhores em termos de obtenção e manutenção de remissões parciais e completas, nos pacientes da alteração II os investigadores decidiram continuar o tratamento com esteróides e azatioprina em dose muito baixa por mais seis meses, com duração total de tratamento de um ano.

Desenho do estudo Os pacientes são alocados aleatoriamente para tratamento com esteróides (metilprednisolona 1 g i.v. por três dias consecutivos no início dos meses 1, 3 e 5, mais prednisona oral 0,5 mg/kg em dias alternados por seis meses, depois 0,2 mg/kg em dias alternados por outros seis meses) mais azatioprina 1,5 mg/kg/dia por seis meses e 50 mg/dia por outros seis meses (grupo experimental) ou esteróides sozinhos (metilprednisolona 1 g i.v. por três dias consecutivos no início dos meses 1 , 3 e 5, mais prednisona oral 0,5 mg/kg em dias alternados por seis meses, depois 0,2 mg/kg em dias alternados por outros seis meses) (grupo controle).

Se a contagem de leucócitos estiver entre 3.000 e 5.000 mmc, a dose de azatioprina será reduzida à metade; se a contagem de leucócitos estiver abaixo de 3.000 mmc, a azatioprina será suspensa.

A duração planejada do acompanhamento é de cinco anos. De forma semelhante ao protocolo original, na presença de recidivas de proteinúria sem aumento da creatinina plasmática superior a 50% em relação à linha de base, os pacientes de ambas as alterações que apresentaram remissão completa ou parcial da proteinúria podem ser tratados novamente com o mesmo esquema (não antes seis meses após o término do tratamento anterior).

Todos os pacientes receberão diuréticos, medicamentos anti-hipertensivos e agentes antiplaquetários, conforme necessário. Não serão permitidos ciclosporina, drogas imunossupressoras que não sejam azatioprina e drogas anti-inflamatórias. Inibidores da ECA e antagonistas dos receptores da angiotensina II serão permitidos para o tratamento da hipertensão. Dada a importância do controle da pressão arterial em retardar a progressão da insuficiência renal crônica, justifica-se uma pressão arterial alvo de 130/80 mmHg.

Alocação do tratamento Da mesma forma que o protocolo original, os pacientes serão alocados aleatoriamente para um dos dois grupos de tratamento (esteróides isolados ou esteróides mais azatioprina). Estima-se um período de recrutamento de 48 meses.

Procedimentos do estudo Os pacientes considerados elegíveis com base nos critérios de inclusão/exclusão recebem informações sobre o estudo e solicitam seu consentimento informado.

Os pacientes serão examinados no início do estudo e a cada mês durante os primeiros seis meses, a cada dois meses do 6º ao 12º mês e a cada três meses a partir de então. A cada visita, os pacientes serão questionados sobre seus sintomas clínicos, possíveis complicações do tratamento e consumo de medicamentos. O peso corporal, pressão arterial, níveis de creatinina plasmática, hemocromo com contagem de leucócitos e plaquetas, proteínas plasmáticas totais, glicose sérica, AST, ALT, GGT, bilirrubina, fosfatase alcalina, excreção de proteína urinária de 24 horas também serão medidos e registrados.

Avaliação histológica Como a biópsia renal não precisa ser recente, as lesões histológicas podem não refletir o estado real da doença no momento da randomização. Por este motivo, a avaliação histológica não será realizada nos pacientes.

Análise estatística Os resultados do estudo serão avaliados por análise de intenção de tratar. O endpoint primário será a progressão da doença renal, estimada com base no aumento de 50% dos níveis basais de creatinina plasmática. A duplicação da creatinina plasmática a partir da linha de base também será considerada como um ponto final primário. Os desfechos secundários serão a evolução da proteinúria ao longo do tempo (remissão completa ou parcial, respectivamente, definida como proteinúria < 0,2 g/24h e a redução pela metade da proteinúria basal), o número de recaídas (definido como proteinúria igual ou superior à basal) e o número e tipos de eventos adversos nos dois grupos avaliados a cada mês durante os primeiros seis meses, a cada dois meses do 6º ao 12º mês e a cada três meses a partir de então. A sobrevida renal sem endpoint será analisada pelo método de Kaplan-Meier e os dois grupos serão comparados pelos testes de log-rank e Breslow. A análise multivariada baseada no modelo de riscos proporcionais de regressão de Cox será usada para estimar o risco relativo associado a possíveis fatores prognósticos, como sexo, idade, níveis plasmáticos de creatinina, proteinúria, hipertensão arterial, hematúria macroscópica, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II.

A duração mínima do acompanhamento será de cinco anos.