Steroidit ja atsatiopriini kehittyneessä IgANissa

Tiedetään hyvin, että IgAN-tulos on usein epäsuotuisa, ja loppuvaiheen munuaistauti (ESRD) esiintyy 5-25 prosentissa tapauksista kymmenen vuoden sisällä ja 25-50 prosentissa tapauksista 20 vuoden sisällä. Munuaisten toiminnan heikkenemisen aste esittelyhetkellä on varmasti tärkeä ennustaja tälle huonolle tulokselle. Vaikka korkea seerumin kreatiniini diagnoosihetkellä saattaa mahdollistaa sellaisten potilaiden havaitsemisen, jotka todennäköisemmin etenevät (ja voivat ehkä saada jonkin verran hyötyä hoidosta), pitkälle edenneelle IgAN:lle ei ole olemassa vakiintunutta hoitoa. Tämä selittyy todennäköisesti sillä tosiasialla, että munuaisten vajaatoiminta liittyy usein kroonisten munuaisten biopsian indekseihin, kuten glomeruluskleroosiin, tubulointerstitiaaliseen atrofiaan tai fibroosiin. On myös ehdotettu, että tässä sairaudessa, kuten muissa kroonisissa nefropatioissa, on "piste, josta ei ole paluuta", jonka jälkeen ei-immunologisilla mekanismeilla on katsottu olevan keskeinen rooli säälimättömässä etenemisessä.

Useimmille IgAN-potilaille kehittyy ESRD keski-iässä, ja tämä ei ole vain merkittävä ongelma potilaalle itselleen, vaan myös sosiaalinen ja taloudellinen taakka koko yhteiskunnalle. Tästä syystä odotettaessa spesifisempiä hoitoja, jotka pystyvät estämään IgAN:n etenemisen loppuun, mahdollisuutta viivyttää munuaiskorvaushoidon aloittamista muutamalla vuodella voidaan pitää tärkeänä tavoitteena näillä potilailla.

Tässä suhteessa tutkijat tekivät vaikutuksen kontrolloimattoman retrospektiivisen tutkimuksen tuloksista, joka koski yhdistelmähoitoa kortikosteroideilla 18 kuukauden ajan ja atsatiopriinilla 24 kuukauden ajan. Vaikka hoito näytti olevan tehoton potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta (johtuen tapahtumien erittäin pienestä määrästä tässä hyvin hitaasti etenevässä ryhmässä) ja satunnaistamisen puute johti vakavaan harhaan hoidettavien potilaiden valinnassa. (suuremman riskin potilaat), munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla pienemmällä prosenttiosuudella hoidetuista koehenkilöistä eteneminen eteni (20,5 % vs 63,4 %, p < 0,001). Samalla tavalla Tsuruya et ai. totesi takautuvasti, että yhdistelmähoito prednisolonin ja syklofosfamidin kanssa oli tehokas vähentämään proteiinin erittymistä virtsaan ja hidastamaan histologisesti edistyneen IgAN:n etenemisnopeutta.

Kaikki nämä huomiot huomioon ottaen tutkijat päättivät testata steroidien ja atsatiopriinin yhdistelmän tehokkuutta munuaisten toiminnan eriasteisissa heikkenemisasteissa laajentamalla tutkimusta potilaisiin, joilla on edennyt sairaus (seerumin kreatiniini > 2 mg/dl). Ottaen huomioon näiden potilaiden suuren todennäköisyyden saada tietynasteinen skleroosi ja että fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin hoidossa pidemmät hoidot näyttävät johtavan hieman parempiin tuloksiin osittaisten ja täydellisten remissioiden saavuttamisessa ja ylläpitämisessä, tutkijat päättivät tarkistuksen II potilailla. steroidi- ja atsatiopriinihoitoa jatketaan erittäin pieninä annoksina vielä kuusi kuukautta, ja hoidon kokonaiskesto on yksi vuosi.

Tutkimussuunnitelma Potilaat jaetaan satunnaisesti steroidihoitoon (metyyliprednisoloni 1 g i.v. kolmena peräkkäisenä päivänä 1., 3. ja 5. kuukauden alussa, plus oraalinen prednisoni 0,5 mg/kg joka toinen päivä kuuden kuukauden ajan, sitten 0,2 mg/kg joka toinen päivä muiden kuuden kuukauden ajan) plus atsatiopriini 1,5 mg/kg/vrk kuuden kuukauden ajan ja 50 mg/vrk muiden kuuden kuukauden ajan (koeryhmä) tai pelkkä steroidi (metyyliprednisoloni 1 g i.v. kolmena peräkkäisenä päivänä 1. kuukauden alussa , 3 ja 5, plus oraalinen prednisoni 0,5 mg/kg joka toinen päivä kuuden kuukauden ajan, sitten 0,2 mg/kg joka toinen päivä muiden kuuden kuukauden ajan) (kontrolliryhmä).

Jos leukosyyttien määrä on 3 000 - 5 000 mmc, atsatiopriiniannos puolitetaan; jos leukosyyttien määrä on alle 3000 mmc, atsatiopriini keskeytetään.

Suunniteltu seurannan kesto on viisi vuotta. Alkuperäisen menetelmän tapaan proteinurian uusiutuessa ilman plasman kreatiniinin nousua yli 50 % lähtötilanteesta, molempien muutosten potilaita, jotka ovat kokeneet proteinurian täydellisen tai osittaisen remission, voidaan hoitaa uudelleen samalla aikataululla (ei ennen kuin kuusi kuukautta edellisen hoidon päättymisen jälkeen).

Kaikille potilaille annetaan tarvittaessa diureetteja, verenpainetta alentavia lääkkeitä ja verihiutalelääkkeitä. Syklosporiinia, muita immunosuppressiivisia lääkkeitä kuin atsatiopriinia ja tulehduskipulääkkeitä ei sallita. ACE:n estäjät ja angiotensiini II -reseptoriantagonistit sallitaan verenpainetaudin hoidossa. Koska verenpaineen hallinta on tärkeää kroonisen munuaisten vajaatoiminnan etenemisen hidastamisessa, tavoiteverenpaine on 130/80 mmHg.

Hoidon jakaminen Alkuperäisen protokollan tapaan potilaat jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta hoitoryhmästä (pelkät steroidit tai steroidit ja atsatiopriini). Arvioitu rekrytointijakso on 48 kuukautta.

Tutkimusmenettelyt Potilaille, jotka katsottiin kelpoisiksi mukaanotto-/poissulkemiskriteerien perusteella, annetaan tietoa tutkimuksesta ja heiltä pyydetään tietoon perustuva suostumus.

Potilaat tutkitaan lähtötilanteessa ja joka kuukausi ensimmäisen kuuden kuukauden ajan, kahden kuukauden välein 6.–12. kuukaudessa ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein. Jokaisella käynnillä potilailta kysytään heidän kliinisistä oireistaan, mahdollisista hoidon komplikaatioista ja lääkkeiden käytöstä. Heidän painonsa, verenpaineensa, plasman kreatiniinitasot, hemokromi leukosyytti- ja verihiutaleiden määrällä, plasman kokonaisproteiinit, seerumin glukoosi, ASAT, ALT, GGT, bilirubiini, alkalinen fosfataasi, 24 tunnin proteiinin erittyminen virtsaan mitataan ja kirjataan.

Histologinen arviointi Koska munuaisbiopsian ei edellytetä olevan tuoretta, histologiset leesiot eivät voineet kuvastaa sairauden todellista tilaa satunnaistamisen ajankohtana. Tästä syystä histologista arviointia ei tehdä potilaille.

Tilastollinen analyysi Kokeen tulokset arvioidaan hoitotarkoitusanalyysillä. Ensisijainen päätetapahtuma on munuaissairauden eteneminen, joka arvioidaan plasman kreatiniinitason 50 % nousun perusteella. Plasman kreatiniinin kaksinkertaistamista lähtötasosta pidetään myös ensisijaisena päätetapahtumana. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat proteinurian kehittyminen ajan myötä (täydellinen tai osittainen remissio, joka määritellään proteinuriaksi < 0,2 g/24 h ja lähtötilanteen proteinurian puolittumis), uusiutumisten määrä (määritelty proteinuriaksi, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin lähtötaso) ja haittatapahtumien lukumäärä ja tyypit kahdessa ryhmässä, jotka arvioitiin kuukausittain ensimmäisen kuuden kuukauden ajan, joka toinen kuukausi 6.–12. kuukaudessa ja joka kolmas kuukausi sen jälkeen. Munuaisten eloonjääminen ilman päätepistettä analysoidaan Kaplan-Meier-menetelmällä ja kahta ryhmää verrataan log-rank- ja Breslow-testeillä. Coxin regression verrannollisten riskien malliin perustuvaa monimuuttujaanalyysiä käytetään mahdollisiin prognostisiin tekijöihin, kuten sukupuoleen, ikään, plasman kreatiniinitasoihin, proteinuriaan, hypertensioon, makroskooppiseen hematuriaan, ACE-estäjiin, angiotensiini II -reseptorin antagonisteihin, liittyvän suhteellisen riskin arvioimiseen.

Seurannan vähimmäiskesto on viisi vuotta.