Steroidi e azatioprina in Advanced IgAN

È noto che l'esito delle IgAN è spesso sfavorevole, con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che si verifica nel 5-25% dei casi entro dieci anni e nel 25-50% dei casi entro 20 anni. Il grado di compromissione della funzione renale alla presentazione è certamente un importante predittore di questo scarso esito. Tuttavia, sebbene un'elevata creatinina sierica al momento della diagnosi possa consentire l'individuazione di pazienti che hanno maggiori probabilità di progredire (e forse possono trarre qualche beneficio dalla terapia), non esiste alcun trattamento consolidato per le IgAN avanzate. Ciò è probabilmente spiegato dal fatto che l'insufficienza renale è spesso associata a indici di cronicità della biopsia renale come la sclerosi glomerulare, l'atrofia tubulointerstiziale o la fibrosi. È stato anche suggerito che in questa malattia, come in altre nefropatie croniche, esiste "un punto di non ritorno" dopo il quale si ritiene che i meccanismi non immunologici svolgano un ruolo centrale in una progressione inarrestabile.

La maggior parte dei pazienti con IgAN sviluppa ESRD nella mezza età e questo rappresenta non solo un problema significativo per il paziente stesso, ma anche un onere sociale ed economico per la società nel suo complesso. Per questo motivo, in attesa di terapie più specifiche in grado di prevenire completamente la progressione delle IgAN, la possibilità di ritardare di alcuni anni l'inizio della terapia renale sostitutiva potrebbe essere considerata un obiettivo importante in questi pazienti.

A questo proposito, i ricercatori sono rimasti colpiti dai risultati di uno studio retrospettivo non controllato sul trattamento combinato con corticosteroidi per 18 mesi e azatioprina per 24 mesi. Sebbene il trattamento sembrasse inefficace nei pazienti con funzionalità renale normale (a causa del numero molto basso di eventi in questo gruppo a progressione molto lenta) e la mancanza di randomizzazione ha portato a un grave pregiudizio nella scelta dei pazienti da trattare (pazienti a rischio più elevato), in quelli con funzionalità renale compromessa, una percentuale minore di soggetti trattati ha avuto un decorso progressivo (20,5% vs 63,4%, p < 0,001). Allo stesso modo, Tsuruya et al. hanno scoperto retrospettivamente che la terapia di combinazione con prednisolone e ciclofosfamide era efficace nel ridurre l'escrezione proteica urinaria e nel rallentare il tasso di progressione nelle IgAN istologicamente avanzate.

Alla luce di tutte queste considerazioni, i ricercatori hanno deciso di testare l'efficacia della combinazione di steroidi con azatioprina a vari gradi di deterioramento della funzione renale estendendo lo studio a pazienti con malattia più avanzata (creatinina sierica > 2 mg/dl). Considerando l'elevata probabilità di questi pazienti di avere un certo grado di sclerosi e che nella glomerulosclerosi focale segmentaria trattamenti più lunghi sembrano portare a risultati leggermente migliori in termini di raggiungimento e mantenimento di remissioni parziali e complete, nei pazienti dell'emendamento II i ricercatori hanno deciso continuare il trattamento con steroidi e azatioprina a bassissimo dosaggio per altri sei mesi, con una durata complessiva del trattamento di un anno.

Disegno dello studio I pazienti vengono assegnati in modo casuale al trattamento con steroidi (metilprednisolone 1 g e.v. per tre giorni consecutivi all'inizio dei mesi 1, 3 e 5, più prednisone orale 0,5 mg/kg a giorni alterni per sei mesi, quindi 0,2 mg/kg a giorni alterni per altri sei mesi) più azatioprina 1,5 mg/kg/die per sei mesi e 50 mg/die per altri sei mesi (gruppo sperimentale) o solo steroidi (metilprednisolone 1 g e.v. per tre giorni consecutivi all'inizio del mese 1 , 3 e 5, più prednisone orale 0,5 mg/kg a giorni alterni per sei mesi, quindi 0,2 mg/kg a giorni alterni per altri sei mesi) (gruppo di controllo).

Se la conta leucocitaria è compresa tra 3.000 e 5.000 mmc la dose di azatioprina sarà dimezzata; se la conta dei leucociti è inferiore a 3.000 mmc, l'azatioprina sarà sospesa.

La durata prevista del follow-up è di cinque anni. Analogamente al protocollo originale, in presenza di recidive di proteinuria senza un aumento della creatinina plasmatica superiore al 50% rispetto al basale, i pazienti di entrambi gli emendamenti che hanno avuto una remissione completa o parziale della proteinuria possono essere nuovamente trattati con la stessa schedula (non prima sei mesi dopo la fine del trattamento precedente).

A tutti i pazienti verranno somministrati diuretici, farmaci antipertensivi e agenti antipiastrinici secondo necessità. Non saranno ammessi ciclosporina, farmaci immunosoppressori diversi dall'azatioprina e farmaci antinfiammatori. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II saranno consentiti per il trattamento dell'ipertensione. Data l'importanza del controllo della pressione arteriosa nel rallentare la progressione dell'insufficienza renale cronica, è giustificato un target pressorio di 130/80 mmHg.

Assegnazione del trattamento Analogamente al protocollo originale, i pazienti verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento (steroidi da soli o steroidi più azatioprina). Si stima un periodo di assunzione di 48 mesi.

Procedure dello studio Ai pazienti ritenuti eleggibili sulla base dei criteri di inclusione/esclusione vengono fornite le informazioni relative allo studio e viene richiesto il loro consenso informato.

I pazienti saranno esaminati al basale e ogni mese per i primi sei mesi, ogni due mesi dal 6° al 12° mese e successivamente ogni tre mesi. Ad ogni visita, ai pazienti verranno chiesti i loro sintomi clinici, le possibili complicanze del trattamento e il consumo di farmaci. Saranno misurati e registrati anche il loro peso corporeo, pressione sanguigna, livelli di creatinina plasmatica, emocromo con conta leucocitaria e piastrinica, proteine ​​plasmatiche totali, glucosio sierico, AST, ALT, GGT, bilirubina, fosfatasi alcalina, escrezione proteica urinaria nelle 24 ore.

Valutazione istologica Poiché non è necessario che la biopsia renale sia recente, le lesioni istologiche non potevano riflettere lo stato effettivo della malattia al momento della randomizzazione. Per questo motivo, la valutazione istologica non verrà eseguita nei pazienti.

Analisi statistica I risultati della sperimentazione saranno valutati mediante analisi per intenzione al trattamento. L'endpoint primario sarà la progressione della malattia renale, stimata sulla base di un aumento del 50% dei livelli di creatinina plasmatica al basale. Anche il raddoppio della creatinina plasmatica rispetto al basale sarà considerato un endpoint primario. Gli endpoint secondari saranno l'evoluzione della proteinuria nel tempo (remissione completa o parziale rispettivamente definita come proteinuria < 0,2 g/24h e dimezzamento della proteinuria al basale), il numero di recidive (definite come proteinuria uguale o superiore al basale) e la numero e tipologia di eventi avversi nei due gruppi valutati ogni mese per i primi sei mesi, ogni due mesi dal 6° al 12° mese e successivamente ogni tre mesi. La sopravvivenza renale senza endpoint sarà analizzata mediante il metodo di Kaplan-Meier ei due gruppi saranno confrontati utilizzando il log-rank test e il test di Breslow. L'analisi multivariata basata sul modello dei rischi proporzionali di regressione di Cox sarà utilizzata per stimare il rischio relativo associato a possibili fattori prognostici quali sesso, età, livelli di creatinina plasmatica, proteinuria, ipertensione arteriosa, ematuria macroscopica, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

La durata minima del follow-up sarà di cinque anni.