Steroide und Azathioprin bei fortgeschrittenem IgAN

Es ist allgemein bekannt, dass das IgAN-Ergebnis oft ungünstig ist, wobei eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) in 5-25 % der Fälle innerhalb von zehn Jahren und in 25-50 % der Fälle innerhalb von 20 Jahren auftritt. Der Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Vorstellung ist sicherlich ein wichtiger Prädiktor für dieses schlechte Ergebnis. Obwohl ein hoher Serum-Kreatininwert zum Zeitpunkt der Diagnose die Erkennung von Patienten ermöglichen kann, bei denen eine Progression wahrscheinlicher ist (und die möglicherweise einen gewissen Nutzen aus der Therapie ziehen), gibt es keine etablierte Behandlung bei fortgeschrittenem IgAN. Dies lässt sich wahrscheinlich durch die Tatsache erklären, dass Nierenfunktionsstörungen häufig mit Nierenbiopsie-Indizes für Chronifizierung wie Glomeruläre Sklerose, tubulointerstitielle Atrophie oder Fibrose einhergehen. Es wurde auch vermutet, dass es bei dieser Krankheit, wie bei anderen chronischen Nephropathien, einen "Punkt ohne Wiederkehr" gibt, nach dem angenommen wird, dass nicht-immunologische Mechanismen eine zentrale Rolle bei einem unerbittlichen Fortschreiten spielen.

Die meisten Patienten mit IgAN entwickeln ESRD im mittleren Alter und dies stellt nicht nur ein erhebliches Problem für den Patienten selbst dar, sondern auch eine soziale und wirtschaftliche Belastung für die Gesellschaft als Ganzes. Während auf spezifischere Therapien gewartet wird, die in der Lage sind, die Progression von IgAN vollständig zu verhindern, könnte aus diesem Grund die Möglichkeit, den Beginn der Nierenersatztherapie um einige Jahre hinauszuzögern, bei diesen Patienten als wichtiges Ziel angesehen werden.

In dieser Hinsicht waren die Forscher von den Ergebnissen einer unkontrollierten retrospektiven Studie mit einer Kombinationsbehandlung mit Kortikosteroiden für 18 Monate und Azathioprin für 24 Monate beeindruckt. Obwohl die Behandlung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion unwirksam zu sein schien (aufgrund der sehr geringen Anzahl von Ereignissen in dieser sehr langsam fortschreitenden Gruppe) und die fehlende Randomisierung zu einer schwerwiegenden Verzerrung bei der Auswahl der zu behandelnden Patienten führte (Patienten mit höherem Risiko) hatte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ein geringerer Prozentsatz der behandelten Patienten einen progressiven Verlauf (20,5 % vs. 63,4 %, p < 0,001). In ähnlicher Weise haben Tsuruya et al. stellten retrospektiv fest, dass die Kombinationstherapie mit Prednisolon und Cyclophosphamid wirksam war, um die Proteinausscheidung im Urin zu reduzieren und die Progressionsrate bei histologisch fortgeschrittenem IgAN zu verlangsamen.

Angesichts all dieser Erwägungen beschlossen die Forscher, die Wirksamkeit der Kombination von Steroiden mit Azathioprin bei verschiedenen Graden der Verschlechterung der Nierenfunktion zu testen, indem sie die Studie auf Patienten mit fortgeschrittenerer Erkrankung (Serumkreatinin > 2 mg/dl) ausweiteten. In Anbetracht der hohen Wahrscheinlichkeit, dass diese Patienten einen gewissen Grad an Sklerose haben und dass längere Behandlungen bei fokaler segmentaler Glomerulosklerose zu etwas besseren Ergebnissen in Bezug auf das Erreichen und Aufrechterhalten partieller und vollständiger Remissionen zu führen scheinen, entschieden die Prüfärzte bei den Patienten der Änderung II die Behandlung mit Steroiden und Azathioprin in einer sehr niedrigen Dosis für weitere sechs Monate bei einer Gesamtbehandlungsdauer von einem Jahr fortzusetzen.

Studiendesign Die Patienten werden randomisiert einer Behandlung mit Steroiden zugeteilt (Methylprednisolon 1 g i.v. an drei aufeinanderfolgenden Tagen zu Beginn der Monate 1, 3 und 5, plus Prednison oral 0,5 mg/kg jeden zweiten Tag für sechs Monate, dann 0,2 mg/kg jeden zweiten Tag für die anderen sechs Monate) plus Azathioprin 1,5 mg/kg/Tag für sechs Monate und 50 mg/Tag für die anderen sechs Monate (Experimentalgruppe) oder Steroide allein (Methylprednisolon 1 g i.v. an drei aufeinanderfolgenden Tagen zu Beginn der Monate 1 , 3 und 5, plus orales Prednison 0,5 mg/kg jeden zweiten Tag für sechs Monate, dann 0,2 mg/kg jeden zweiten Tag für die anderen sechs Monate) (Kontrollgruppe).

Wenn die Leukozytenzahl zwischen 3.000 und 5.000 mmc liegt, wird die Azathioprin-Dosis halbiert; Wenn die Leukozytenzahl unter 3.000 mmc liegt, wird Azathioprin ausgesetzt.

Die geplante Dauer der Nachbeobachtung beträgt fünf Jahre. Ähnlich wie im ursprünglichen Protokoll können bei Vorliegen von Proteinurie-Schüben ohne einen Anstieg des Plasmakreatinins um mehr als 50 % gegenüber dem Ausgangswert Patienten mit beiden Änderungen, die eine vollständige oder teilweise Remission der Proteinurie erfahren haben, erneut mit dem gleichen Schema behandelt werden (nicht vorher sechs Monate nach Ende der vorherigen Behandlung).

Allen Patienten werden nach Bedarf Diuretika, Antihypertensiva und Thrombozytenaggregationshemmer verabreicht. Cyclosporin, andere immunsuppressive Medikamente als Azathioprin und entzündungshemmende Medikamente sind nicht erlaubt. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten werden zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen. Angesichts der Bedeutung der Blutdruckkontrolle für die Verlangsamung des Fortschreitens der chronischen Niereninsuffizienz ist ein Zielblutdruck von 130/80 mmHg gerechtfertigt.

Behandlungszuteilung Ähnlich wie im ursprünglichen Protokoll werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Behandlungsgruppen (Steroide allein oder Steroide plus Azathioprin) zugeteilt. Geschätzt wird eine Rekrutierungsdauer von 48 Monaten.

Studienverfahren Patienten, die auf der Grundlage der Einschluss-/Ausschlusskriterien als geeignet angesehen werden, werden über die Studie informiert und um ihre Einwilligung nach Aufklärung gebeten.

Die Patienten werden zu Studienbeginn und in den ersten sechs Monaten monatlich, vom 6. bis zum 12. Monat alle zwei Monate und danach alle drei Monate untersucht. Bei jedem Besuch werden die Patienten zu ihren klinischen Symptomen, möglichen Behandlungskomplikationen und Medikamenteneinnahmen befragt. Ihr Körpergewicht, Blutdruck, Plasmakreatininspiegel, Hämochrom mit Leukozyten- und Thrombozytenzahlen, Gesamtplasmaproteine, Serumglukose, AST, ALT, GGT, Bilirubin, alkalische Phosphatase, 24-Stunden-Urinproteinausscheidung werden ebenfalls gemessen und aufgezeichnet.

Histologische Beurteilung Da die Nierenbiopsie nicht zwingend aktuell sein muss, konnten histologische Läsionen nicht den tatsächlichen Krankheitszustand zum Zeitpunkt der Randomisierung widerspiegeln. Aus diesem Grund wird die histologische Auswertung bei den Patienten nicht durchgeführt.

Statistische Analyse Die Ergebnisse der Studie werden durch eine Intention-to-treat-Analyse ausgewertet. Der primäre Endpunkt wird das Fortschreiten der Nierenerkrankung sein, geschätzt auf der Grundlage einer 50 %-igen Erhöhung der Ausgangsplasma-Kreatininspiegel. Die Verdopplung des Plasmakreatinins gegenüber dem Ausgangswert wird ebenfalls als primärer Endpunkt betrachtet. Sekundäre Endpunkte sind die zeitliche Entwicklung der Proteinurie (vollständige oder partielle Remission, definiert als Proteinurie < 0,2 g/24 h und Halbierung der Proteinurie zu Studienbeginn), die Anzahl der Schübe (definiert als Proteinurie gleich oder höher als bei Studienbeginn) und die Anzahl und Art der unerwünschten Ereignisse in den beiden Gruppen, die in den ersten sechs Monaten jeden Monat, vom 6. bis zum 12. Monat alle zwei Monate und danach alle drei Monate beurteilt wurden. Das renale Überleben ohne Endpunkt wird mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert und die beiden Gruppen mit dem Log-Rank- und dem Breslow-Test verglichen. Eine multivariate Analyse auf der Grundlage des Proportional-Hazards-Regressionsmodells von Cox wird verwendet, um das relative Risiko abzuschätzen, das mit möglichen prognostischen Faktoren wie Geschlecht, Alter, Plasma-Kreatininspiegel, Proteinurie, arterieller Hypertonie, makroskopischer Hämaturie, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verbunden ist.

Die Mindestdauer der Nachverfolgung beträgt fünf Jahre.