Steroider och Azatioprin i Advanced IgAN

Det är välkänt att IgAN-utfallet ofta är ogynnsamt, med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) som inträffar i 5-25 % av fallen inom tio år och i 25-50 % av fallen inom 20 år. Graden av nedsatt njurfunktion vid presentationen är verkligen en viktig prediktor för detta dåliga resultat. Men även om högt serumkreatinin vid tidpunkten för diagnos kan tillåta upptäckt av patienter som är mer benägna att utvecklas (och kanske kan få viss nytta av behandlingen), finns ingen etablerad behandling i avancerad IgAN. Detta förklaras sannolikt av det faktum att nedsatt njurfunktion ofta är förknippat med njurbiopsiindex av kroniska egenskaper såsom glomerulär skleros, tubulointerstitiell atrofi eller fibros. Det har också föreslagits att det vid denna sjukdom, liksom vid annan kronisk nefropati, finns "en point of no return", varefter icke-immunologiska mekanismer har ansetts spela en central roll i en obeveklig progression.

De flesta patienter med IgAN utvecklar ESRD i medelåldern och detta representerar inte bara ett betydande problem för patienten själv utan också en social och ekonomisk börda för samhället som helhet. Av denna anledning, medan man väntar på mer specifika terapier som kan fullborda förhindra progression av IgAN, kan möjligheten att fördröja början av njurersättningsterapi med några år anses vara ett viktigt mål hos dessa patienter.

I detta avseende var utredarna imponerade av resultaten från en okontrollerad retrospektiv studie av kombinerad behandling med kortikosteroider i 18 månader och azatioprin i 24 månader. Även om behandlingen verkade vara ineffektiv hos patienter med normal njurfunktion (på grund av det mycket låga antalet händelser i denna mycket långsamt progressiva grupp) och avsaknaden av randomisering ledde till en allvarlig bias när det gällde valet av de patienter som skulle behandlas (högriskpatienter), hos dem med nedsatt njurfunktion hade en mindre andel av de behandlade försökspersonerna ett progressivt förlopp (20,5 % mot 63,4 %, p < 0,001). På liknande sätt har Tsuruya et al. fann retrospektivt att kombinationsbehandling med prednisolon och cyklofosfamid var effektiv för att minska proteinutsöndringen i urin och bromsa progressionshastigheten i histologiskt avancerad IgAN.

Med tanke på alla dessa överväganden beslutade utredarna att testa effektiviteten av kombinationen av steroider med azatioprin vid olika grader av försämrad njurfunktion genom att utvidga prövningen till patienter med mer avancerad sjukdom (serumkreatinin > 2 mg/dl). Med tanke på den höga sannolikheten för dessa patienter att ha en viss grad av skleros och att längre behandlingar vid fokal segmentell glomeruloskleros tycks leda till något bättre resultat när det gäller uppnående och upprätthållande av partiella och fullständiga remissioner, beslutade utredarna för patienterna enligt ändring II. att fortsätta behandlingen med steroider och azatioprin i en mycket låg dos under övriga sex månader, med en total behandlingslängd på ett år.

Studiedesign Patienterna fördelas slumpmässigt till behandling med steroider (metylprednisolon 1 g i.v. under tre på varandra följande dagar i början av månaderna 1, 3 och 5, plus oral prednison 0,5 mg/kg varannan dag i sex månader, sedan 0,2 mg/kg varannan dag under övriga sex månader) plus azatioprin 1,5 mg/kg/dag i sex månader och 50 mg/dag för övriga sex månader (experimentgrupp) eller enbart steroider (metylprednisolon 1 g i.v. i tre dagar i följd i början av månad 1) , 3 och 5, plus oral prednison 0,5 mg/kg varannan dag i sex månader, sedan 0,2 mg/kg varannan dag under övriga sex månader) (kontrollgrupp).

Om antalet leukocyter är mellan 3 000 och 5 000 mmc kommer dosen av azatioprin att halveras; om leukocyttalet är under 3 000 mmc kommer azatioprin att suspenderas.

Den planerade varaktigheten för uppföljningen är fem år. I likhet med det ursprungliga protokollet, i närvaro av återfall av proteinuri utan en ökning av plasmakreatinin med mer än 50 % från baslinjen, kan patienter med båda ändringarna som har upplevt fullständig eller partiell remission av proteinuri behandlas igen med samma schema (inte tidigare) sex månader efter avslutad föregående behandling).

Alla patienter kommer att administreras diuretika, blodtryckssänkande läkemedel och trombocythämmande medel efter behov. Cyklosporin, andra immunsuppressiva läkemedel än azatioprin och antiinflammatoriska läkemedel kommer inte att tillåtas. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister kommer att tillåtas för behandling av hypertoni. Med tanke på vikten av blodtryckskontroll för att bromsa utvecklingen av kronisk njursvikt, är ett målblodtryck på 130/80 mmHg motiverat.

Behandlingsfördelning I likhet med det ursprungliga protokollet kommer patienterna att slumpmässigt fördelas till en av de två behandlingsgrupperna (enbart steroider eller steroider plus azatioprin). En rekryteringsperiod på 48 månader beräknas.

Försöksprocedurer Patienter som anses vara kvalificerade på grundval av inklusions-/exkluderingskriterierna får information om studien och tillfrågas om deras informerade samtycke.

Patienterna kommer att undersökas vid baslinjen och varje månad under de första sex månaderna, varannan månad från den 6:e till den 12:e månaden och var tredje månad därefter. Vid varje besök kommer patienterna att tillfrågas om sina kliniska symtom, eventuella behandlingskomplikationer och läkemedelskonsumtion. Deras kroppsvikt, blodtryck, plasmakreatininnivåer, hemokrom med leukocyt- och trombocytantal, totala plasmaproteiner, serumglukos, AST, ALT, GGT, bilirubin, alkaliskt fosfatas, 24-timmars proteinutsöndring i urin kommer också att mätas och registreras.

Histologisk utvärdering Med tanke på att njurbiopsi inte krävs för att vara nyligen kunde histologiska lesioner inte återspegla sjukdomens faktiska tillstånd vid tidpunkten för randomiseringen. Av denna anledning kommer den histologiska utvärderingen inte att utföras på patienterna.

Statistisk analys Resultaten av försöket kommer att utvärderas genom intention-to-treat-analys. Det primära effektmåttet kommer att vara progressionen av njursjukdom, uppskattad på basis av 50 % ökning av baslinjenivåerna för kreatinin i plasma. Fördubblingen av plasmakreatinin från baslinjen kommer också att betraktas som en primär slutpunkt. Sekundära slutpunkter kommer att vara utvecklingen av proteinuri över tid (fullständig eller partiell remission respektive definierad som proteinuri < 0,2 g/24h och halvering av baslinjeproteinuri), antalet skov (definierat som proteinuri lika med eller högre än baslinjen) och antal och typer av biverkningar i de två grupperna utvärderade varje månad under de första sex månaderna, varannan månad från den 6:e till den 12:e månaden och var tredje månad därefter. Njuröverlevnad utan effektmått kommer att analyseras med hjälp av Kaplan-Meier-metoden och de två grupperna kommer att jämföras med log-rank och Breslow-test. Multivariat analys baserad på Cox regressionsproportionella riskmodell kommer att användas för att uppskatta den relativa risken associerad med möjliga prognostiska faktorer såsom kön, ålder, plasmakreatininnivåer, proteinuri, arteriell hypertoni, makroskopisk hematuri, ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister.

Minsta längd på uppföljningen kommer att vara fem år.