Steroider og azatioprin i avansert IgAN

Det er velkjent at IgAN-utfallet ofte er ugunstig, med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) som forekommer i 5-25 % av tilfellene innen ti år og i 25-50 % av tilfellene innen 20 år. Graden av nedsatt nyrefunksjon ved presentasjon er absolutt en viktig prediktor for dette dårlige resultatet. Men selv om høyt serumkreatinin på diagnosetidspunktet kan tillate påvisning av pasienter som har større sannsynlighet for å utvikle seg (og kanskje kan få noe nytte av behandlingen), eksisterer ingen etablert behandling i avansert IgAN. Dette er sannsynligvis forklart av det faktum at nedsatt nyrefunksjon ofte er assosiert med nyrebiopsiindekser av kronisitet som glomerulær sklerose, tubulointerstitiell atrofi eller fibrose. Det har også blitt antydet at ved denne sykdommen, som ved annen kronisk nefropati, er det "et point of no return" hvoretter ikke-immunologiske mekanismer har blitt ansett å spille en sentral rolle i en nådeløs progresjon.

De fleste pasienter med IgAN utvikler ESRD i middelalderen, og dette representerer ikke bare et betydelig problem for pasienten selv, men også en sosial og økonomisk byrde for samfunnet som helhet. Av denne grunn, mens man venter på mer spesifikke terapier som kan fullføre og forhindre progresjon i IgAN, kan muligheten for å utsette begynnelsen av nyreerstatningsterapi på noen år betraktes som et viktig mål hos disse pasientene.

I denne forbindelse ble etterforskerne imponert over resultatene av en ukontrollert retrospektiv studie av kombinert behandling med kortikosteroider i 18 måneder og azatioprin i 24 måneder. Selv om behandlingen så ut til å være ineffektiv hos pasienter med normal nyrefunksjon (på grunn av det svært lave antallet hendelser i denne svært sakte progressive gruppen) og mangelen på randomisering førte til en alvorlig skjevhet når det gjaldt valget av pasientene som skulle behandles (pasienter med høyere risiko), hos de med nedsatt nyrefunksjon, hadde en mindre prosentandel av behandlede forsøkspersoner et progressivt forløp (20,5 % vs. 63,4 %, p < 0,001). Tilsvarende har Tsuruya et al. fant retrospektivt at kombinasjonsbehandling med prednisolon og cyklofosfamid var effektiv for å redusere proteinutskillelse i urin og for å bremse progresjonshastigheten i histologisk avansert IgAN.

Gitt alle disse hensyn, bestemte etterforskerne seg for å teste effekten av kombinasjonen av steroider med azatioprin ved ulike grader av forverring av nyrefunksjonen ved å utvide studien til pasienter med mer avansert sykdom (serumkreatinin > 2 mg/dl). Tatt i betraktning den høye sannsynligheten for at disse pasientene har en viss grad av sklerose og at lengre behandlinger ved fokal segmentell glomerulosklerose ser ut til å føre til litt bedre resultater når det gjelder oppnåelse og opprettholdelse av partielle og fullstendige remisjoner, bestemte etterforskerne seg hos pasientene i endring II. å fortsette behandlingen med steroider og azatioprin i en svært lav dose i andre seks måneder, med en samlet behandlingsvarighet på ett år.

Studiedesign Pasientene blir tilfeldig allokert til behandling med steroider (metylprednisolon 1 g i.v. i tre påfølgende dager i begynnelsen av månedene 1, 3 og 5, pluss oral prednison 0,5 mg/kg annenhver dag i seks måneder, deretter 0,2 mg/kg annenhver dag i andre seks måneder) pluss azatioprin 1,5 mg/kg/dag i seks måneder og 50 mg/dag i andre seks måneder (eksperimentell gruppe) eller steroider alene (metylprednisolon 1 g i.v. i tre påfølgende dager ved begynnelsen av måned 1 , 3 og 5, pluss oral prednison 0,5 mg/kg annenhver dag i seks måneder, deretter 0,2 mg/kg annenhver dag i andre seks måneder) (kontrollgruppe).

Hvis leukocytttallet er mellom 3000 og 5000 mmc, vil dosen av azatioprin halveres; hvis leukocytttallet er under 3000 mmc, vil azatioprin bli suspendert.

Planlagt varighet for oppfølgingen er fem år. I likhet med den opprinnelige protokollen, i nærvær av tilbakefall av proteinuri uten en økning i plasmakreatinin på mer enn 50 % fra baseline, kan pasienter med begge endringene som har opplevd fullstendig eller delvis remisjon av proteinuri behandles igjen med samme tidsplan (ikke før). seks måneder etter avsluttet forrige behandling).

Alle pasienter vil få diuretika, antihypertensiva og blodplatehemmere etter behov. Cyklosporin, andre immundempende legemidler enn azatioprin og betennelsesdempende legemidler vil ikke være tillatt. ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorantagonister vil være tillatt for behandling av hypertensjon. Gitt viktigheten av blodtrykkskontroll for å bremse progresjon av kronisk nyresvikt, er et målblodtrykk på 130/80 mmHg berettiget.

Behandlingstildeling I likhet med den opprinnelige protokollen vil pasienter bli tilfeldig fordelt til en av de to behandlingsgruppene (steroider alene eller steroider pluss azatioprin). Det er estimert 48 måneders rekrutteringsperiode.

Utprøvingsprosedyrer Pasienter som anses kvalifiserte på grunnlag av inklusjons-/eksklusjonskriteriene får informasjon om studien og bedt om deres informerte samtykke.

Pasientene vil bli undersøkt ved baseline, og hver måned de første seks månedene, annenhver måned fra 6. til 12. måned og deretter hver tredje måned. Ved hvert besøk vil pasientene bli spurt om sine kliniske symptomer, mulige behandlingskomplikasjoner og legemiddelforbruk. Deres kroppsvekt, blodtrykk, plasmakreatininnivåer, hemokrom med leukocytt- og blodplatetall, totale plasmaproteiner, serumglukose, AST, ALT, GGT, bilirubin, alkalisk fosfatase, 24-timers urinproteinutskillelse vil også bli målt og registrert.

Histologisk evaluering Gitt at nyrebiopsi ikke er nødvendig for å være nylig, kunne ikke histologiske lesjoner reflektere den faktiske tilstanden til sykdommen på randomiseringstidspunktet. Av denne grunn vil den histologiske evalueringen ikke bli utført hos pasientene.

Statistisk analyse Resultatene av forsøket vil bli evaluert ved hjelp av intensjon-til-behandling-analyse. Det primære endepunktet vil være progresjon av nyresykdom, estimert på grunnlag av 50 % økning av baseline plasmakreatininnivåer. Dobling av plasmakreatinin fra baseline vil også bli vurdert som et primært endepunkt. Sekundære endepunkter vil være utviklingen av proteinuri over tid (hel eller delvis remisjon henholdsvis definert som proteinuri < 0,2 g/24 timer og halvering av baseline proteinuri), antall tilbakefall (definert som proteinuri lik eller høyere enn baseline) og antall og typer uønskede hendelser i de to gruppene vurdert hver måned de første seks månedene, annenhver måned fra 6. til 12. måned og deretter hver tredje måned. Nyreoverlevelse uten endepunkt vil bli analysert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden og de to gruppene vil bli sammenlignet med log-rank og Breslow-testene. Multivariat analyse basert på Cox sin proporsjonale risikomodell for regresjon vil bli brukt for å estimere den relative risikoen forbundet med mulige prognostiske faktorer som kjønn, alder, plasmakreatininnivåer, proteinuri, arteriell hypertensjon, makroskopisk hematuri, ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister.

Minimumslengden på oppfølgingen vil være på fem år.