Stéroïdes et azathioprine dans l'IgAN avancé

Il est bien connu que l'issue de l'IgAN est souvent défavorable, l'insuffisance rénale terminale (IRT) survenant dans 5 à 25 % des cas dans les dix ans et dans 25 à 50 % des cas dans les 20 ans. Le degré d'altération de la fonction rénale au moment de la présentation est certainement un prédicteur important de ce mauvais résultat. Cependant, bien qu'une créatinine sérique élevée au moment du diagnostic puisse permettre la détection de patients qui sont plus susceptibles de progresser (et qui pourraient peut-être tirer un certain bénéfice du traitement), aucun traitement établi n'existe pour les IgAN avancés. Cela s'explique probablement par le fait que l'insuffisance rénale est souvent associée à des indices biopsiques rénaux de chronicité tels que la sclérose glomérulaire, l'atrophie tubulo-interstitielle ou la fibrose. Il a également été suggéré que dans cette maladie, comme dans d'autres néphropathies chroniques, il existe "un point de non-retour" après lequel des mécanismes non immunologiques ont été considérés comme jouant un rôle central dans une progression implacable.

La plupart des patients atteints d'IgAN développent une insuffisance rénale terminale à l'âge moyen, ce qui représente non seulement un problème important pour le patient lui-même, mais également un fardeau social et économique pour la société dans son ensemble. Pour cette raison, en attendant des thérapies plus spécifiques capables de prévenir complètement la progression des IgAN, la possibilité de retarder le début de la thérapie de remplacement rénal de quelques années pourrait être considérée comme un objectif important chez ces patients.

À cet égard, les investigateurs ont été impressionnés par les résultats d'une étude rétrospective non contrôlée d'un traitement combiné avec des corticoïdes pendant 18 mois et de l'azathioprine pendant 24 mois. Bien que le traitement ait semblé inefficace chez les patients à fonction rénale normale (du fait du très faible nombre d'événements dans ce groupe très lentement évolutif) et l'absence de randomisation aient conduit à un biais important dans le choix des patients à traiter (patients à haut risque), chez ceux dont la fonction rénale était altérée, un plus petit pourcentage de sujets traités avait une évolution progressive (20,5 % contre 63,4 %, p < 0,001). De même, Tsurya et al. ont découvert rétrospectivement que la thérapie combinée avec la prednisolone et le cyclophosphamide était efficace pour réduire l'excrétion urinaire des protéines et pour ralentir le taux de progression des IgAN histologiquement avancés.

Compte tenu de toutes ces considérations, les chercheurs ont décidé de tester l'efficacité de l'association de stéroïdes avec l'azathioprine à divers degrés de détérioration de la fonction rénale en étendant l'essai à des patients présentant une maladie plus avancée (créatinine sérique > 2 mg/dl). Considérant la probabilité élevée de ces patients d'avoir un certain degré de sclérose et que dans la glomérulosclérose segmentaire focale, des traitements plus longs semblent conduire à des résultats légèrement meilleurs en termes d'obtention et de maintien de rémissions partielles et complètes, chez les patients de l'amendement II, les investigateurs ont décidé poursuivre le traitement avec des stéroïdes et de l'azathioprine à très faible dose pendant six autres mois, avec une durée globale de traitement d'un an.

Conception de l'étude Les patients sont répartis au hasard pour recevoir un traitement par stéroïdes (méthylprednisolone 1 g i.v. pendant trois jours consécutifs au début des mois 1, 3 et 5, plus prednisone orale 0,5 mg/kg tous les deux jours pendant six mois, puis 0,2 mg/kg un jour sur deux pendant six autres mois) plus azathioprine 1,5 mg/kg/jour pendant six mois et 50 mg/jour pendant six mois (groupe expérimental) ou des stéroïdes seuls (méthylprednisolone 1 g i.v. pendant trois jours consécutifs au début du mois 1 , 3 et 5, plus prednisone orale 0,5 mg/kg tous les deux jours pendant six mois, puis 0,2 mg/kg tous les deux jours pendant six autres mois) (groupe témoin).

Si le nombre de leucocytes est compris entre 3 000 et 5 000 mmc, la dose d'azathioprine sera réduite de moitié ; si le nombre de leucocytes est inférieur à 3 000 mmc, l'azathioprine sera suspendue.

La durée prévue du suivi est de cinq ans. Comme dans le protocole original, en présence de rechutes de protéinurie sans augmentation de la créatinine plasmatique de plus de 50 % par rapport au départ, les patients des deux amendements qui ont connu une rémission complète ou partielle de la protéinurie peuvent être traités à nouveau avec le même schéma (pas avant six mois après la fin du traitement précédent).

Tous les patients recevront des diurétiques, des antihypertenseurs et des agents antiplaquettaires au besoin. La ciclosporine, les médicaments immunosuppresseurs autres que l'azathioprine et les anti-inflammatoires ne seront pas autorisés. Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II seront autorisés pour le traitement de l'hypertension. Compte tenu de l'importance du contrôle de la pression artérielle pour ralentir la progression de l'insuffisance rénale chronique, une pression artérielle cible de 130/80 mmHg est justifiée.

Attribution du traitement Comme dans le protocole original, les patients seront répartis au hasard dans l'un des deux groupes de traitement (stéroïdes seuls ou stéroïdes plus azathioprine). Une période de recrutement de 48 mois est estimée.

Déroulement de l'essai Les patients considérés éligibles sur la base des critères d'inclusion/exclusion reçoivent des informations concernant l'étude et leur consentement éclairé leur est demandé.

Les patients seront examinés au départ, puis tous les mois pendant les six premiers mois, tous les deux mois du 6e au 12e mois et tous les trois mois par la suite. A chaque visite, les patients seront interrogés sur leurs symptômes cliniques, les éventuelles complications du traitement et la consommation de médicaments. Leur poids corporel, leur tension artérielle, leur taux de créatinine plasmatique, leur hémocrome avec numération leucocytaire et plaquettaire, les protéines plasmatiques totales, la glycémie, l'AST, l'ALT, la GGT, la bilirubine, la phosphatase alcaline, l'excrétion de protéines urinaires sur 24 heures seront également mesurés et enregistrés.

Évaluation histologique La biopsie rénale n'étant pas tenue d'être récente, les lésions histologiques ne pourraient pas refléter l'état réel de la maladie au moment de la randomisation. Pour cette raison, l'évaluation histologique ne sera pas effectuée chez les patients.

Analyse statistique Les résultats de l'essai seront évalués par une analyse en intention de traiter. Le critère d'évaluation principal sera la progression de la maladie rénale, estimée sur la base d'une augmentation de 50 % des taux de créatinine plasmatique de base. Le doublement de la créatinine plasmatique par rapport à la ligne de base sera également considéré comme un critère d'évaluation principal. Les critères d'évaluation secondaires seront l'évolution de la protéinurie dans le temps (rémission complète ou partielle définie respectivement par une protéinurie < 0,2 g/24h et la réduction de moitié de la protéinurie initiale), le nombre de rechutes (défini par une protéinurie égale ou supérieure à la valeur initiale) et la nombre et types d'événements indésirables dans les deux groupes évalués tous les mois pendant les six premiers mois, tous les deux mois du 6e au 12e mois et tous les trois mois ensuite. La survie rénale sans critère de jugement sera analysée par la méthode de Kaplan-Meier et les deux groupes seront comparés par les tests du log-rank et de Breslow. Une analyse multivariée basée sur le modèle de régression des risques proportionnels de Cox sera utilisée pour estimer le risque relatif associé à d'éventuels facteurs pronostiques tels que le sexe, l'âge, les taux de créatinine plasmatique, la protéinurie, l'hypertension artérielle, l'hématurie macroscopique, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

La durée minimale du suivi sera de cinq ans.