Стероиды и азатиоприн при прогрессирующей ИГАН

Хорошо известно, что исход IgAN часто бывает неблагоприятным, при этом терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD) возникает в 5-25% случаев в течение десяти лет и в 25-50% случаев в течение 20 лет. Степень нарушения функции почек при поступлении, безусловно, является важным предиктором этого неблагоприятного исхода. Однако, несмотря на то, что высокий уровень креатинина в сыворотке на момент постановки диагноза может позволить выявить пациентов, у которых более вероятно прогрессирование (и, возможно, они могут получить некоторую пользу от терапии), при распространенной ИГАН не существует установленного лечения. Вероятно, это объясняется тем фактом, что почечная недостаточность часто связана с такими показателями хронизации почечной биопсии, как гломерулярный склероз, тубулоинтерстициальная атрофия или фиброз. Также было высказано предположение, что при этом заболевании, как и при других хронических нефропатиях, существует «точка невозврата», после которой неиммунологические механизмы, как считается, играют центральную роль в неуклонном прогрессировании.

У большинства пациентов с ИГАН ТХПН развивается в среднем возрасте, и это представляет собой не только значительную проблему для самого пациента, но и социально-экономическое бремя для общества в целом. По этой причине в ожидании более специфических методов лечения, способных полностью предотвратить прогрессирование IgAN, возможность отсрочки начала заместительной почечной терапии на несколько лет может считаться важной целью у этих пациентов.

В связи с этим на исследователей произвели впечатление результаты неконтролируемого ретроспективного исследования комбинированного лечения кортикостероидами в течение 18 мес и азатиоприном в течение 24 мес. Хотя лечение казалось неэффективным у пациентов с нормальной функцией почек (из-за очень низкого числа событий в этой группе с очень медленным прогрессированием), а отсутствие рандомизации привело к серьезной предвзятости в отношении выбора пациентов для лечения. (пациенты с более высоким риском), у пациентов с нарушением функции почек меньший процент получавших лечение субъектов имел прогрессирующее течение (20,5% против 63,4%, p < 0,001). Точно так же Tsuruya et al. ретроспективно обнаружили, что комбинированная терапия преднизолоном и циклофосфамидом эффективна в снижении экскреции белка с мочой и замедлении скорости прогрессирования гистологически распространенного IgAN.

Принимая во внимание все эти соображения, исследователи решили проверить эффективность комбинации стероидов с азатиоприном при различной степени ухудшения функции почек, распространив исследование на пациентов с более поздними стадиями заболевания (креатинин сыворотки > 2 мг/дл). Принимая во внимание высокую вероятность наличия у этих пациентов определенной степени склероза и то, что при фокально-сегментарном гломерулосклерозе более длительное лечение, по-видимому, приводит к несколько лучшим результатам в плане достижения и поддержания частичной и полной ремиссии, у пациентов с поправкой II исследователи решили продолжить лечение стероидами и азатиоприном в очень низкой дозе в течение следующих шести месяцев, с общей продолжительностью лечения один год.

Дизайн исследования Пациентов рандомизировали для лечения стероидами (метилпреднизолон 1 г в/в в течение трех дней подряд в начале 1, 3 и 5 месяцев, плюс преднизолон перорально 0,5 мг/кг через день в течение шести месяцев, затем 0,2 мг/кг). через день в течение остальных шести месяцев) плюс азатиоприн 1,5 мг/кг/день в течение шести месяцев и 50 мг/день в течение следующих шести месяцев (экспериментальная группа) или только стероиды (метилпреднизолон 1 г в/в в течение трех дней подряд в начале 1-го месяца). , 3 и 5 плюс преднизолон перорально 0,5 мг/кг через день в течение шести месяцев, затем 0,2 мг/кг через день в течение следующих шести месяцев) (контрольная группа).

Если количество лейкоцитов составляет от 3000 до 5000 ммк, дозу азатиоприна уменьшают вдвое; если количество лейкоцитов ниже 3000 ммк, прием азатиоприна будет приостановлен.

Планируемая продолжительность наблюдения составляет пять лет. Как и в исходном протоколе, при наличии рецидивов протеинурии без повышения креатинина плазмы более чем на 50% от исходного уровня пациенты обеих поправок, перенесшие полную или частичную ремиссию протеинурии, могут получать повторное лечение по той же схеме (не ранее через шесть месяцев после окончания предыдущего лечения).

Всем пациентам будут назначены диуретики, антигипертензивные препараты и антиагреганты по мере необходимости. Циклоспорин, иммунодепрессанты, кроме азатиоприна, и противовоспалительные препараты запрещены. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II будут разрешены для лечения артериальной гипертензии. Учитывая важность контроля АД для замедления прогрессирования хронической почечной недостаточности, целевое АД составляет 130/80 мм рт.ст.

Распределение лечения Как и в исходном протоколе, пациенты будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения (только стероиды или стероиды плюс азатиоприн). Расчетный период найма составляет 48 месяцев.

Процедуры исследования Пациентам, признанным подходящими на основании критериев включения/исключения, предоставляется информация об исследовании и запрашивается их информированное согласие.

Пациентов будут осматривать на исходном уровне, а также каждый месяц в течение первых шести месяцев, каждые два месяца с 6-го по 12-й месяц и затем каждые три месяца. При каждом посещении пациентов будут спрашивать об их клинических симптомах, возможных осложнениях лечения и потреблении лекарств. Их масса тела, артериальное давление, уровень креатинина в плазме, гемохром с количеством лейкоцитов и тромбоцитов, общие белки плазмы, глюкоза в сыворотке, АСТ, АЛТ, ГГТ, билирубин, щелочная фосфатаза, 24-часовая экскреция белка с мочой также будут измеряться и записываться.

Гистологическая оценка Учитывая, что биопсия почки не обязательно должна быть сделана недавно, гистологические изменения не могли отражать фактическое состояние заболевания на момент рандомизации. По этой причине гистологическая оценка у пациентов не проводится.

Статистический анализ Результаты исследования будут оцениваться с помощью анализа намерения лечить. Первичной конечной точкой будет прогрессирование почечной недостаточности, оцениваемое на основе 50%-го повышения исходного уровня креатинина в плазме. Удвоение уровня креатинина плазмы по сравнению с исходным уровнем также будет рассматриваться как первичная конечная точка. Вторичными конечными точками будут эволюция протеинурии с течением времени (полная или частичная ремиссия соответственно определяется как протеинурия <0,2 г/24 ч и уменьшение вдвое исходной протеинурии), количество рецидивов (определяется как протеинурия, равная или превышающая исходный уровень) и количество и типы нежелательных явлений в двух группах оценивали каждый месяц в течение первых шести месяцев, каждые два месяца с 6-го по 12-й месяц и затем каждые три месяца. Почечная выживаемость без конечной точки будет проанализирована с помощью метода Каплана-Мейера, и две группы будут сравниваться с использованием логарифмического рангового теста и критерия Бреслоу. Многофакторный анализ, основанный на регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса, будет использован для оценки относительного риска, связанного с возможными прогностическими факторами, такими как пол, возраст, уровень креатинина в плазме, протеинурия, артериальная гипертензия, макрогематурия, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Минимальная продолжительность наблюдения составит пять лет.