Steroïden en Azathioprine in geavanceerde IgAN

Het is algemeen bekend dat de uitkomst van IgAN vaak ongunstig is, waarbij nierziekte in het eindstadium (ESRD) in 5-25% van de gevallen binnen tien jaar optreedt en in 25-50% van de gevallen binnen 20 jaar. De mate van nierfunctiestoornis bij presentatie is zeker een belangrijke voorspeller van deze slechte uitkomst. Hoewel een hoog serumcreatinine op het moment van diagnose de detectie mogelijk maakt van patiënten die meer kans hebben op progressie (en misschien enig voordeel kunnen halen uit de therapie), bestaat er geen gevestigde behandeling voor gevorderde IgAN. Dit wordt waarschijnlijk verklaard door het feit dat nierinsufficiëntie vaak gepaard gaat met nierbiopsie-indexen van chroniciteit zoals glomerulaire sclerose, tubulo-interstitiële atrofie of fibrose. Er is ook gesuggereerd dat er bij deze ziekte, net als bij andere chronische nefropathie, "een punt van geen terugkeer" is, waarna wordt aangenomen dat niet-immunologische mechanismen een centrale rol spelen in een meedogenloze progressie.

De meeste patiënten met IgAN ontwikkelen ESRD op middelbare leeftijd en dit vormt niet alleen een aanzienlijk probleem voor de patiënt zelf, maar ook een sociale en economische last voor de samenleving als geheel. Om deze reden zou, in afwachting van meer specifieke therapieën die progressie van IgAN kunnen voorkomen, de mogelijkheid om het begin van niervervangende therapie met enkele jaren uit te stellen, bij deze patiënten als een belangrijk doel kunnen worden beschouwd.

In dit opzicht waren de onderzoekers onder de indruk van de resultaten van een ongecontroleerde retrospectieve studie van gecombineerde behandeling met corticosteroïden gedurende 18 maanden en azathioprine gedurende 24 maanden. Hoewel de behandeling niet effectief leek te zijn bij de patiënten met een normale nierfunctie (vanwege het zeer lage aantal voorvallen in deze zeer langzaam progressieve groep) en het gebrek aan randomisatie leidde tot een ernstige vooringenomenheid met betrekking tot de keuze van de te behandelen patiënten (patiënten met een hoger risico) bij degenen met een verminderde nierfunctie had een kleiner percentage van de behandelde proefpersonen een progressief beloop (20,5% versus 63,4%, p < 0,001). Evenzo hebben Tsuruya et al. ontdekte achteraf dat combinatietherapie met prednisolon en cyclofosfamide effectief was bij het verminderen van de eiwituitscheiding in de urine en bij het vertragen van de progressie van histologisch gevorderde IgAN.

Gezien al deze overwegingen besloten de onderzoekers om de werkzaamheid van de combinatie van steroïden met azathioprine bij verschillende gradaties van nierfunctieverslechtering te testen door het onderzoek uit te breiden naar patiënten met meer gevorderde ziekte (serumcreatinine > 2 mg/dl). Gezien de grote kans dat deze patiënten een bepaalde mate van sclerose hebben en dat bij focale segmentale glomerulosclerose langere behandelingen lijken te leiden tot iets betere resultaten wat betreft het bereiken en behouden van gedeeltelijke en volledige remissies, besloten de onderzoekers bij de patiënten van amendement II om de behandeling met steroïden en azathioprine in een zeer lage dosis nog zes maanden voort te zetten, met een totale behandelingsduur van een jaar.

Onderzoeksopzet De patiënten worden willekeurig toegewezen aan een behandeling met steroïden (methylprednisolon 1 g i.v. gedurende drie opeenvolgende dagen aan het begin van maand 1, 3 en 5, plus oraal prednison 0,5 mg/kg om de andere dag gedurende zes maanden, daarna 0,2 mg/kg om de andere dag gedurende de overige zes maanden) plus azathioprine 1,5 mg/kg/dag gedurende zes maanden en 50 mg/dag gedurende de overige zes maanden (experimentele groep) of steroïden alleen (methylprednisolon 1 g i.v. gedurende drie opeenvolgende dagen aan het begin van maand 1 , 3 en 5, plus oraal prednison 0,5 mg/kg om de dag gedurende zes maanden, daarna 0,2 mg/kg om de dag gedurende de overige zes maanden) (controlegroep).

Als het aantal leukocyten tussen 3.000 en 5.000 mmc ligt, wordt de dosis azathioprine gehalveerd; als het aantal leukocyten lager is dan 3.000 mmc, wordt azathioprine stopgezet.

De geplande duur van de follow-up is vijf jaar. Net als bij het oorspronkelijke protocol kunnen patiënten van beide amendementen die volledige of gedeeltelijke remissie van proteïnurie hebben ervaren opnieuw worden behandeld met hetzelfde schema (niet zes maanden na het einde van de vorige behandeling).

Alle patiënten zullen zo nodig diuretica, antihypertensiva en plaatjesaggregatieremmers toegediend krijgen. Ciclosporine, andere immunosuppressiva dan azathioprine en ontstekingsremmers zijn niet toegestaan. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hypertensie. Gezien het belang van bloeddrukcontrole bij het vertragen van de progressie van chronisch nierfalen, is een streefbloeddruk van 130/80 mmHg gerechtvaardigd.

Toewijzing van de behandeling Net als bij het oorspronkelijke protocol worden patiënten willekeurig toegewezen aan een van de twee behandelingsgroepen (steroïden alleen of steroïden plus azathioprine). Er wordt geschat op een rekruteringsperiode van 48 maanden.

Onderzoeksprocedures Patiënten die op basis van de inclusie-/exclusiecriteria in aanmerking komen, krijgen informatie over het onderzoek en vragen hun geïnformeerde toestemming.

Patiënten zullen bij aanvang worden onderzocht, en elke maand gedurende de eerste zes maanden, elke twee maanden van de 6e tot de 12e maand en daarna elke drie maanden. Bij elk bezoek worden de patiënten gevraagd naar hun klinische symptomen, mogelijke behandelingscomplicaties en medicijngebruik. Hun lichaamsgewicht, bloeddruk, plasmacreatininespiegels, hemochrome met leukocyten- en bloedplaatjestellingen, totale plasma-eiwitten, serumglucose, AST, ALT, GGT, bilirubine, alkalische fosfatase, 24-uurs urine-eiwituitscheiding zullen ook worden gemeten en geregistreerd.

Histologische evaluatie Aangezien nierbiopsie niet recent hoeft te zijn, konden histologische laesies de werkelijke toestand van de ziekte op het moment van randomisatie niet weergeven. Om deze reden zal de histologische evaluatie niet worden uitgevoerd bij de patiënten.

Statistische analyse De resultaten van de proef zullen worden geëvalueerd door middel van intention-to-treat-analyse. Het primaire eindpunt is de progressie van de nierziekte, geschat op basis van een stijging van 50% van de baseline plasmacreatininespiegels. De verdubbeling van plasmacreatinine ten opzichte van de uitgangswaarde zal ook als primair eindpunt worden beschouwd. Secundaire eindpunten zijn de evolutie van proteïnurie in de loop van de tijd (volledige of gedeeltelijke remissie respectievelijk gedefinieerd als proteïnurie < 0,2 g/24u en de halvering van baseline proteïnurie), het aantal recidieven (gedefinieerd als proteïnurie gelijk aan of hoger dan baseline) en de aantal en soorten bijwerkingen in de twee groepen elke maand beoordeeld gedurende de eerste zes maanden, elke twee maanden van de 6e tot de 12e maand en elke drie maanden daarna. Nieroverleving zonder eindpunt zal worden geanalyseerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode en de twee groepen zullen worden vergeleken met behulp van de log-rank- en Breslow-testen. Multivariate analyse op basis van Cox's regressiemodel voor proportionele risico's zal worden gebruikt om het relatieve risico in te schatten dat gepaard gaat met mogelijke prognostische factoren zoals geslacht, leeftijd, plasmacreatininespiegels, proteïnurie, arteriële hypertensie, macroscopische hematurie, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten.

De minimale duur van de follow-up is vijf jaar.