Sterydy i azatiopryna w zaawansowanym IgAN

Powszechnie wiadomo, że wyniki IgAN są często niekorzystne, ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) występującą w 5-25% przypadków w ciągu dziesięciu lat iw 25-50% przypadków w ciągu 20 lat. Stopień upośledzenia czynności nerek w momencie zgłoszenia jest z pewnością ważnym predyktorem tego złego wyniku. Jednakże, chociaż wysoki poziom kreatyniny w surowicy w momencie diagnozy może pozwolić na wykrycie pacjentów, u których istnieje większe prawdopodobieństwo progresji (i być może mogą odnieść pewne korzyści z terapii), nie ma ustalonego leczenia zaawansowanego IgAN. Można to prawdopodobnie wytłumaczyć faktem, że upośledzenie czynności nerek jest często związane z przewlekłymi wskaźnikami biopsji nerki, takimi jak stwardnienie kłębuszków nerkowych, zanik kanalików śródmiąższowych lub zwłóknienie. Sugerowano również, że w tej chorobie, podobnie jak w innych przewlekłych nefropatiach, istnieje „punkt bez powrotu”, po którym uważa się, że mechanizmy nieimmunologiczne odgrywają główną rolę w nieustannym postępie.

U większości pacjentów z IgAN ESRD rozwija się w średnim wieku, co stanowi nie tylko istotny problem dla samego pacjenta, ale także obciążenie społeczne i ekonomiczne dla całego społeczeństwa. Z tego powodu, w oczekiwaniu na bardziej specyficzne terapie, które całkowicie zapobiegną progresji IgAN, możliwość opóźnienia rozpoczęcia terapii nerkozastępczej o kilka lat można uznać za ważny cel u tych pacjentów.

Pod tym względem badacze byli pod wrażeniem wyników niekontrolowanego retrospektywnego badania leczenia skojarzonego kortykosteroidami przez 18 miesięcy i azatiopryną przez 24 miesiące. Chociaż leczenie wydawało się nieskuteczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (ze względu na bardzo małą liczbę zdarzeń w tej bardzo wolno postępującej grupie) oraz brak randomizacji doprowadził do poważnych błędów w doborze pacjentów do leczenia (pacjenci z grupy podwyższonego ryzyka), u osób z zaburzeniami czynności nerek mniejszy odsetek leczonych miał przebieg postępujący (20,5% vs 63,4%, p < 0,001). Podobnie Tsuruya i in. retrospektywnie stwierdzili, że terapia skojarzona z prednizolonem i cyklofosfamidem była skuteczna w zmniejszaniu wydalania białka z moczem i spowalnianiu tempa progresji histologicznie zaawansowanej IgAN.

Biorąc to wszystko pod uwagę, badacze postanowili przetestować skuteczność skojarzenia steroidów z azatiopryną przy różnym stopniu pogorszenia funkcji nerek, rozszerzając badanie na pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl). Biorąc pod uwagę duże prawdopodobieństwo wystąpienia u tych pacjentów pewnego stopnia stwardnienia oraz fakt, że w ogniskowym segmentalnym stwardnieniu kłębuszków nerkowych dłuższe leczenie wydaje się prowadzić do nieco lepszych wyników w zakresie uzyskania i utrzymania częściowych i całkowitych remisji, badacze zdecydowali, że u pacjentów z poprawki II kontynuować leczenie steroidami i azatiopryną w bardzo małej dawce przez kolejne sześć miesięcy, przy całkowitym okresie leczenia wynoszącym jeden rok.

Schemat badania Pacjenci są losowo przydzielani do leczenia sterydami (metyloprednizolon 1 g i.v. przez trzy kolejne dni na początku 1, 3 i 5 miesiąca plus doustny prednizon 0,5 mg/kg co drugi dzień przez sześć miesięcy, następnie 0,2 mg/kg mc. co drugi dzień przez kolejne sześć miesięcy) plus azatiopryna 1,5 mg/kg/dzień przez sześć miesięcy i 50 mg/dzień przez pozostałe sześć miesięcy (grupa eksperymentalna) lub sam steryd (metyloprednizolon 1 g i.v. przez trzy kolejne dni na początku miesiąca 1 , 3 i 5 plus doustny prednizon 0,5 mg/kg co drugi dzień przez sześć miesięcy, następnie 0,2 mg/kg co drugi dzień przez kolejne sześć miesięcy) (grupa kontrolna).

Jeśli liczba leukocytów wynosi od 3000 do 5000 mmc, dawka azatiopryny zostanie zmniejszona o połowę; jeśli liczba leukocytów spadnie poniżej 3000 mmc, azatiopryna zostanie zawieszona.

Planowany czas obserwacji wynosi pięć lat. Podobnie jak w pierwotnym protokole, w przypadku nawrotów białkomoczu bez wzrostu stężenia kreatyniny w osoczu o ponad 50% w stosunku do wartości wyjściowej, pacjentów z obu zmian, u których wystąpiła całkowita lub częściowa remisja białkomoczu, można ponownie leczyć według tego samego schematu (nie wcześniej niż sześć miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia).

W razie potrzeby wszyscy pacjenci otrzymają leki moczopędne, hipotensyjne i przeciwpłytkowe. Cyklosporyna, leki immunosupresyjne inne niż azatiopryna i leki przeciwzapalne będą niedozwolone. Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II będą dozwolone w leczeniu nadciśnienia. Biorąc pod uwagę znaczenie kontroli ciśnienia krwi w spowalnianiu postępu przewlekłej niewydolności nerek, uzasadnione jest docelowe ciśnienie krwi 130/80 mmHg.

Przydział leczenia Podobnie jak w oryginalnym protokole, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup leczenia (tylko steroidy lub steroidy plus azatiopryna). Przewidywany czas rekrutacji to 48 miesięcy.

Procedury badania Pacjenci uznani za kwalifikujących się na podstawie kryteriów włączenia/wyłączenia otrzymują informacje dotyczące badania i proszeni są o wyrażenie świadomej zgody.

Pacjenci będą badani na początku badania i co miesiąc przez pierwsze sześć miesięcy, co dwa miesiące od 6 do 12 miesiąca, a następnie co trzy miesiące. Na każdej wizycie pacjenci będą pytani o objawy kliniczne, możliwe powikłania leczenia oraz przyjmowane leki. Ich masa ciała, ciśnienie krwi, poziom kreatyniny w osoczu, hemokrom z liczbą leukocytów i płytek krwi, białka całkowite w osoczu, glukoza w surowicy, AST, ALT, GGT, bilirubina, fosfataza alkaliczna, 24-godzinne wydalanie białka z moczem będą również mierzone i rejestrowane.

Ocena histologiczna Biorąc pod uwagę, że biopsja nerki nie musi być wykonana niedawno, zmiany histologiczne nie mogą odzwierciedlać faktycznego stanu choroby w momencie randomizacji. Z tego powodu ocena histologiczna nie będzie wykonywana u pacjentów.

Analiza statystyczna Wyniki badania zostaną ocenione za pomocą analizy zamiaru leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie progresja choroby nerek, oszacowana na podstawie 50% wzrostu wyjściowego poziomu kreatyniny w osoczu. Podwojenie stężenia kreatyniny w osoczu w stosunku do wartości wyjściowej będzie również uważane za pierwszorzędowy punkt końcowy. Drugorzędowymi punktami końcowymi będą zmiany białkomoczu w czasie (całkowita lub częściowa remisja odpowiednio zdefiniowana jako białkomocz < 0,2 g/24h i zmniejszenie o połowę wyjściowego białkomoczu), liczba nawrotów (zdefiniowana jako białkomocz równy lub wyższy od początkowego) oraz liczba i rodzaje zdarzeń niepożądanych w obu grupach ocenianych co miesiąc przez pierwsze sześć miesięcy, co dwa miesiące od 6 do 12 miesiąca, a następnie co trzy miesiące. Przeżycie nerek bez punktu końcowego będzie analizowane za pomocą metody Kaplana-Meiera, a obie grupy zostaną porównane za pomocą testów log-rank i testów Breslowa. Analiza wieloczynnikowa oparta na modelu proporcjonalnego hazardu regresji Coxa zostanie wykorzystana do oszacowania względnego ryzyka związanego z możliwymi czynnikami prognostycznymi, takimi jak płeć, wiek, stężenie kreatyniny w osoczu, białkomocz, nadciśnienie tętnicze, krwiomocz makroskopowy, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II.

Minimalny okres obserwacji wyniesie pięć lat.