晚期 IgAN 中的类固醇和硫唑嘌呤

众所周知，IgAN 结果通常是不利的，10 年内有 5-25% 的病例发生终末期肾病 (ESRD)，20 年内有 25-50% 的病例发生终末期肾病 (ESRD)。 就诊时肾功能受损的程度肯定是这种不良结果的重要预测指标。 然而，尽管诊断时血清肌酐水平较高可能有助于检测更有可能进展的患者（并且可能从治疗中获益），但晚期 IgAN 尚无确定的治疗方法。 这可能是因为肾功能损害通常与肾小球硬化、肾小管间质萎缩或纤维化等慢性肾活检指标相关。 也有人提出，在这种疾病中，与在其他慢性肾病中一样，存在“不可逆转点”，之后非免疫机制被认为在无情进展中发挥核心作用。

大多数 IgAN 患者在中年发展为 ESRD，这不仅对患者本身来说是一个重大问题，而且对整个社会来说也是一个社会和经济负担。 出于这个原因，在等待更具体的治疗能够完全阻止 IgAN 进展的同时，将肾脏替代治疗的开始延迟几年的可能性被认为是这些患者的一个重要目标。

在这方面，研究人员对联合使用皮质类固醇 18 个月和硫唑嘌呤 24 个月的非对照回顾性研究的结果印象深刻。 尽管治疗似乎对肾功能正常的患者无效（因为在这个进展非常缓慢的组中事件数量非常少）并且缺乏随机化导致在选择接受治疗的患者方面存在严重偏倚（风险较高的患者），在肾功能受损的患者中，较小比例的治疗对象出现进展性病程（20.5% 对 63.4%，p < 0.001）。 同样，Tsuruya 等人。回顾性发现，强的松龙和环磷酰胺联合治疗可有效减少尿蛋白排泄和减缓组织学晚期 IgAN 的进展速度。

考虑到所有这些因素，研究人员决定通过将试验扩展到患有更晚期疾病（血清肌酐 > 2 mg/dl）的患者，来测试类固醇与硫唑嘌呤联合治疗在不同程度肾功能恶化时的疗效。 考虑到这些患者很可能有一定程度的硬化，并且在局灶性节段性肾小球硬化中，更长的治疗似乎在部分和完全缓解的实现和维持方面会产生稍微更好的结果，对于修正案 II 的患者，研究人员决定继续用极低剂量的类固醇和硫唑嘌呤治疗其他六个月，总治疗时间为一年。

研究设计 患者被随机分配接受类固醇治疗（在第 1、3 和 5 个月开始时连续三天静脉注射甲基强的松龙 1 g，加上每隔一天口服强的松 0.5 mg/kg，持续六个月，然后 0.2 mg/kg其他六个月每隔一天）加上硫唑嘌呤 1.5 mg/kg/天，持续六个月和其他六个月 50 mg/天（实验组）或单独使用类固醇（甲基强的松龙 1 g i.v. 在第 1 个月开始时连续三天, 3 和 5, 加上口服泼尼松 0.5 mg/kg 隔日一次，连续六个月，然后 0.2 mg/kg 隔日一次，连续六个月）（对照组）。

如果白细胞计数在 3,000 到 5,000 mmc 之间，硫唑嘌呤的剂量将减半；如果白细胞计数低于3,000 mmc，硫唑嘌呤将被暂停。

计划随访时间为五年。 与原始方案类似，如果出现蛋白尿复发且血浆肌酐较基线水平增加不超过 50%，则蛋白尿完全或部分缓解的两项修正案的患者可以采用相同的方案再次治疗（不是之前前一次治疗结束后六个月）。

所有患者都将根据需要服用利尿剂、抗高血压药物和抗血小板药物。 不允许使用环孢菌素、硫唑嘌呤以外的免疫抑制药物和抗炎药物。 ACE 抑制剂和血管紧张素 II 受体拮抗剂将被允许用于治疗高血压。 鉴于血压控制在减缓慢性肾功能衰竭进展方面的重要性，130/80 mmHg 的目标血压是必要的。

治疗分配 与最初的方案类似，患者将被随机分配到两个治疗组之一（单独使用类固醇或类固醇加硫唑嘌呤）。 预计招聘期为 48 个月。

试验程序 根据纳入/排除标准被认为符合条件的患者将获得有关该研究的信息并征得他们的知情同意。

患者将在基线时接受检查，前六个月每月检查一次，第 6 至 12 个月每两个月检查一次，此后每三个月检查一次。 每次就诊时，都会询问患者的临床症状、可能的治疗并发症和用药情况。 他们的体重、血压、血浆肌酐水平、含白细胞和血小板计数的血红蛋白、血浆总蛋白、血清葡萄糖、AST、ALT、GGT、胆红素、碱性磷酸酶、24 小时尿蛋白排泄量也将被测量和记录。

组织学评估 鉴于不需要最近的肾活检，组织学病变不能反映随机化时疾病的实际状态。 因此，不会对患者进行组织学评估。

统计分析 试验结果将通过意向治疗分析进行评估。 主要终点将是肾脏疾病的进展，根据基线血浆肌酐水平增加 50% 进行估计。 血浆肌酐从基线加倍也将被视为主要终点。 次要终点将是蛋白尿随时间的演变（完全或部分缓解分别定义为蛋白尿 < 0.2 g/24h 和基线蛋白尿减半）、复发次数（定义为蛋白尿等于或高于基线）和两组不良事件的数量和类型在前六个月每月评估一次，从第 6 个月到第 12 个月每两个月评估一次，此后每三个月评估一次。 没有终点的肾脏存活将通过 Kaplan-Meier 方法进行分析，两组将使用对数秩和 Breslow 检验进行比较。 基于 Cox 回归比例风险模型的多变量分析将用于估计与可能的预后因素相关的相对风险，例如性别、年龄、血浆肌酸酐水平、蛋白尿、动脉高血压、肉眼血尿、ACE 抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂。

随访的最短时间为五年。