Steroider og Azathioprin i Advanced IgAN

Det er velkendt, at IgAN-resultatet ofte er ugunstigt, hvor nyresygdom i slutstadiet (ESRD) forekommer i 5-25% af tilfældene inden for ti år og i 25-50% af tilfældene inden for 20 år. Graden af ​​svækkelse af nyrefunktionen ved præsentationen er bestemt en vigtig forudsigelse for dette dårlige resultat. Men selvom højt serumkreatinin på diagnosetidspunktet kan tillade påvisning af patienter, der er mere tilbøjelige til at udvikle sig (og måske kan få en vis fordel af behandlingen), findes der ingen etableret behandling i avanceret IgAN. Dette forklares sandsynligvis af det faktum, at nedsat nyrefunktion ofte er forbundet med nyrebiopsiindekser for kronicitet, såsom glomerulær sklerose, tubulointerstitiel atrofi eller fibrose. Det er også blevet foreslået, at der ved denne sygdom, som ved anden kronisk nefropati, er "et point of no return", hvorefter ikke-immunologiske mekanismer er blevet anset for at spille en central rolle i en ubarmhjertig progression.

De fleste patienter med IgAN udvikler ESRD i middelalderen, og dette repræsenterer ikke kun et betydeligt problem for patienten selv, men også en social og økonomisk byrde for samfundet som helhed. Af denne grund, mens man venter på mere specifikke behandlinger, der er i stand til at fuldføre forebyggelse af progression i IgAN, kunne muligheden for at forsinke begyndelsen af ​​nyreerstatningsterapi i nogle år betragtes som et vigtigt mål hos disse patienter.

I denne forbindelse var efterforskerne imponerede over resultaterne af en ukontrolleret retrospektiv undersøgelse af kombineret behandling med kortikosteroider i 18 måneder og azathioprin i 24 måneder. Selvom behandlingen så ud til at være ineffektiv hos patienter med normal nyrefunktion (på grund af det meget lave antal hændelser i denne meget langsomt fremadskridende gruppe), og manglen på randomisering førte til en alvorlig bias med hensyn til valget af de patienter, der skulle behandles (patienter med højere risiko) hos dem med nedsat nyrefunktion havde en mindre procentdel af behandlede forsøgspersoner et progressivt forløb (20,5 % vs. 63,4 %, p < 0,001). Tilsvarende har Tsuruya et al. fandt retrospektivt, at kombinationsbehandling med prednisolon og cyclophosphamid var effektiv til at reducere urinproteinudskillelse og til at bremse progressionshastigheden i histologisk fremskreden IgAN.

I betragtning af alle disse overvejelser besluttede efterforskerne at teste effektiviteten af ​​kombinationen af ​​steroider med azathioprin ved forskellige grader af forringet nyrefunktion ved at udvide forsøget til patienter med mere fremskreden sygdom (serumkreatinin > 2 mg/dl). I betragtning af den høje sandsynlighed for, at disse patienter har en vis grad af sklerose, og at længere behandlinger ved fokal segmentel glomerulosklerose ser ud til at føre til lidt bedre resultater med hensyn til opnåelse og opretholdelse af delvise og fuldstændige remissioner, besluttede efterforskerne for patienterne i ændring II. at fortsætte behandlingen med steroider og azathioprin i en meget lav dosis i de øvrige seks måneder med en samlet behandlingsvarighed på et år.

Studiedesign Patienterne fordeles tilfældigt til behandling med steroider (methylprednisolon 1 g i.v. i tre på hinanden følgende dage i begyndelsen af ​​måned 1, 3 og 5, plus oral prednison 0,5 mg/kg hver anden dag i seks måneder, derefter 0,2 mg/kg hver anden dag i andre seks måneder) plus azathioprin 1,5 mg/kg/dag i seks måneder og 50 mg/dag i andre seks måneder (eksperimentel gruppe) eller steroider alene (methylprednisolon 1 g i.v. i tre på hinanden følgende dage i begyndelsen af ​​måned 1 , 3 og 5, plus oral prednison 0,5 mg/kg hver anden dag i seks måneder, derefter 0,2 mg/kg hver anden dag i de øvrige seks måneder) (kontrolgruppe).

Hvis leukocyttallet er mellem 3.000 og 5.000 mmc, vil dosis af azathioprin blive halveret; hvis leukocyttallet er under 3.000 mmc, vil azathioprin blive suspenderet.

Den planlagte varighed af opfølgningen er fem år. I lighed med den oprindelige protokol kan patienter med begge ændringer, der har oplevet fuldstændig eller delvis remission af proteinuri, behandles igen med samme skema (ikke før i tilfælde af tilbagefald af proteinuri uden en stigning i plasmakreatinin på mere end 50 % fra baseline). seks måneder efter afslutningen af ​​den tidligere behandling).

Alle patienter vil få diuretika, antihypertensiva og blodpladehæmmende midler efter behov. Cyclosporin, andre immunsuppressive lægemidler end azathioprin og antiinflammatoriske lægemidler vil ikke være tilladt. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister vil være tilladt til behandling af hypertension. I betragtning af vigtigheden af ​​blodtrykskontrol for at bremse udviklingen af ​​kronisk nyresvigt, er et målblodtryk på 130/80 mmHg berettiget.

Behandlingstildeling I lighed med den oprindelige protokol vil patienter blive tilfældigt fordelt til en af ​​de to behandlingsgrupper (steroider alene eller steroider plus azathioprin). En ansættelsesperiode på 48 måneder er estimeret.

Forsøgsprocedurer Patienter, der anses for kvalificerede på grundlag af inklusions-/eksklusionskriterierne, får information om undersøgelsen og bedt om deres informerede samtykke.

Patienterne vil blive undersøgt ved baseline og hver måned i de første seks måneder, hver anden måned fra den 6. til den 12. måned og derefter hver tredje måned. Ved hvert besøg vil patienterne blive spurgt om deres kliniske symptomer, mulige behandlingskomplikationer og medicinforbrug. Deres kropsvægt, blodtryk, plasmakreatininniveauer, hæmokrom med leukocyt- og blodpladetal, totale plasmaproteiner, serumglukose, AST, ALT, GGT, bilirubin, alkalisk fosfatase, 24-timers urinproteinudskillelse vil også blive målt og registreret.

Histologisk evaluering Da nyrebiopsi ikke kræves for at være ny, kunne histologiske læsioner ikke afspejle sygdommens faktiske tilstand på randomiseringstidspunktet. Af denne grund vil den histologiske evaluering ikke blive udført hos patienterne.

Statistisk analyse Resultaterne af forsøget vil blive evalueret ved intention-to-treat-analyse. Det primære endepunkt vil være udviklingen af ​​nyresygdom, estimeret på basis af 50 % stigning i baseline plasma kreatinin niveauer. Fordoblingen af ​​plasmakreatinin fra baseline vil også blive betragtet som et primært endepunkt. Sekundære endepunkter vil være udviklingen af ​​proteinuri over tid (fuldstændig eller delvis remission defineret som henholdsvis proteinuri < 0,2 g/24 timer og halveringen af ​​baseline proteinuri), antallet af tilbagefald (defineret som proteinuri lig med eller højere end baseline) og antal og typer af bivirkninger i de to grupper vurderet hver måned i de første seks måneder, hver anden måned fra den 6. til den 12. måned og hver tredje måned derefter. Nyreoverlevelse uden endepunkt vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden, og de to grupper vil blive sammenlignet ved hjælp af log-rank og Breslow testene. Multivariat analyse baseret på Cox's regression proportional hazards model vil blive brugt til at estimere den relative risiko forbundet med mulige prognostiske faktorer såsom køn, alder, plasma kreatinin niveauer, proteinuri, arteriel hypertension, makroskopisk hæmaturi, ACE-hæmmere, angiotensin II receptor antagonister.

Minimumslængden af ​​opfølgningen vil være på fem år.