Yodo I 131 y clorhidrato de pazopanib en el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides metastásico o recurrente tratados previamente con yodo I 131 que no se puede eliminar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio, y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento; Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o de referencia, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de tiroides bien diferenciado (WDTC), incluidos los subtipos papilar y folicular, y enfermedad recurrente y/o metastásica documentada; los pacientes deben tener una enfermedad irresecable: los pacientes no deben ser aptos para la cirugía, pero se permite una tiroidectomía previa
• El paciente debe haber demostrado evidencia de progresión de la enfermedad según los criterios RECIST utilizando la evaluación del sitio de tomografía computarizada (TC)/imágenes por resonancia magnética (IRM) dentro de los 12 meses (+1 mes para permitir variaciones en los intervalos de exploración del paciente) antes del ingreso al estudio o por > 50% de aumento en los niveles de tiroglobulina suprimidos durante este período de tiempo

• Los pacientes con WDTC deben ser relativamente refractarios/resistentes al 131I según lo definido por al menos uno de los siguientes:

  • Una o más lesiones medibles con baja o nula captación de 131I en las tomografías con yodo radiactivo previas al estudio más recientes, según una revisión visual de las tomografías o informes de tomografía RAI
  • Una o más lesiones medibles con progresión de la enfermedad según RECIST dentro de los 12 meses (+ 1 mes para permitir variaciones en los intervalos de exploración del paciente) de la terapia con 131I a pesar de la captación de 131I en la exploración RAI, según la evaluación del sitio de las exploraciones CT/MRI o en > 50 % aumento en los niveles de tiroglobulina suprimidos durante este período de tiempo
  • Evidencia de al menos un sitio de enfermedad conocida con captación de 131I conservada por encima de los niveles de fondo en una exploración de diagnóstico con 131I posterior a la terapia antes del ingreso al estudio
  • Los pacientes con WDTC deben recibir terapia de supresión de tiroxina y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) no debe estar elevada (TSH debe ser = < 5,50 mcu/mL)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Plaquetas >= 90 X 10^9/L
• Relación internacional normalizada (INR) = < 1,2 X límite superior de la normalidad (LSN); los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = <1,2 X LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 X ULN y < 5 X ULN en presencia de metástasis hepáticas; no se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima de 1,5 x ULN
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dl o, si la creatinina sérica > 2,0 mg/dl, calcular el aclaramiento de creatinina (CLCR) >= 30 ml/min
• Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1 o, proteína en orina de 24 horas < 1 g; si UPC >= 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas; los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas < 1 g para ser elegibles; el uso de tira reactiva de orina para la evaluación de la función renal no es aceptable

• Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:

  • una histerectomia
  • Una ooforectomía bilateral (ovariectomía); una ligadura de trompas bilateral
  • Es posmenopáusica (los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal [HRT] deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad, O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 mIU/mL y un valor de estradiol < 40 pg/mL [< 140 pmol/L]; las mujeres que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O tener evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH)
• Potencial fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepte usar un método anticonceptivo adecuado durante al menos 2 semanas después de la última dosis del producto en investigación

• Los métodos anticonceptivos aceptables de GlaxoSmithKline (GSK), cuando se usan de manera constante y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:

  • Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación
  • Anticonceptivo oral, ya sea combinado o progestágeno solo
  • Progestágeno inyectable
  • Implantes de levonorgestrel
  • anillo vaginal estrogénico
  • Parches anticonceptivos percutáneos
  • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
  • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto
  • Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio)
• Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Se excluyen pacientes con cáncer medular de tiroides, linfoma de tiroides o cáncer de tiroides anaplásico
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia sistémica anterior (incluida la terapia con yodo o la terapia sistémica), la radioterapia o el procedimiento quirúrgico según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.0 grado =< 1
• Pacientes con exposición acumulativa de yodo I 131 superior a 1000 mCi
• Segunda neoplasia maligna primaria de importancia clínica, clínicamente detectable y/o progresiva en el momento de la consideración para la inscripción en el estudio

• Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en individuos que hayan recibido metástasis en el SNC previamente tratadas, estén asintomáticos y no hayan requerido esteroides durante los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; la detección con estudios de imágenes del SNC (CT o MRI) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis del SNC; anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

  • Síndrome de malabsorción
  • Resección mayor del estómago o del intestino delgado
• Presencia de infección no controlada
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett

• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • Infarto de miocardio
  • angina inestable
  • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
  • Enfermedad vascular periférica sintomática
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA)

• Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de >= 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de >= 90 mmHg]

  • Nota: se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses; los sujetos con TVP reciente que han sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles
• Cirugía mayor anterior o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes)
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
• Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar; Nota: se excluyen las lesiones que infiltran los vasos pulmonares principales (tumor y vasos contiguos); sin embargo, la presencia de un tumor que está tocando, pero no infiltrando (colindando) con los vasos es aceptable (se recomienda enfáticamente una TC con contraste para evaluar tales lesiones)
• Hemoptisis reciente con más de 15 ml de sangre roja brillante en las 8 semanas anteriores al ingreso al estudio
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• No poder o no querer interrumpir el uso de medicamentos prohibidos durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio

• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer:

  • Radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pazopanib O
  • Quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de pazopanib