Iodio I 131 e Pazopanib cloridrato nel trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo ricorrente e/o metastatico precedentemente trattato con iodio I 131 che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up; le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo
• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma tiroideo ben differenziato (WDTC), inclusi sottotipi papillari e follicolari, e malattia ricorrente e/o metastatica documentata; i pazienti devono avere una malattia non resecabile: i pazienti non devono essere suscettibili di intervento chirurgico ma è consentita una precedente tiroidectomia
• Il paziente deve aver dimostrato evidenza di progressione della malattia secondo i criteri RECIST utilizzando la valutazione del sito delle scansioni di tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) entro 12 mesi (+1 mese per tenere conto delle variazioni negli intervalli di scansione del paziente) prima dell'ingresso nello studio o entro Aumento > 50% dei livelli soppressi di tireoglobulina durante questo periodo di tempo

• I pazienti con WDTC devono essere relativamente refrattari/resistenti al 131I come definito da almeno uno dei seguenti:

  • Una o più lesioni misurabili con captazione di 131I bassa o assente nelle più recenti scansioni con iodio radioattivo pre-studio, sulla base di una revisione visiva delle scansioni o dei rapporti di scansione RAI
  • Una o più lesioni misurabili con progressione della malattia mediante RECIST entro 12 mesi (+ 1 mese per consentire le variazioni negli intervalli di scansione del paziente) della terapia con 131I nonostante l'assorbimento di 131I alla scansione con radioiodio, in base alla valutazione del sito delle scansioni TC/MRI o > 50% aumento dei livelli soppressi di tireoglobulina durante questo periodo di tempo
  • Evidenza di almeno un sito di malattia nota con captazione conservata di 131I al di sopra dei livelli di base su una scansione diagnostica post-terapia di 131I prima dell'ingresso nello studio
  • I pazienti con WDTC devono essere sottoposti a terapia di soppressione della tiroxina e l'ormone stimolante la tiroide (TSH) non deve essere elevato (il TSH deve essere =< 5,50 mcu/mL)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Piastrine >= 90 X 10^9/L
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,2 X limite superiore della norma (ULN); i soggetti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e rientra nell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = <1,2 X ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 X ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 X ULN e < 5 X ULN in presenza di metastasi epatiche; non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 2,0 mg/dL o, se creatinina sierica > 2,0 mg/dL, calcolare la clearance della creatinina (CLCR) >= 30 mL/min
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1 o, proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1 g; se UPC >= 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore; i soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore < 1 g per essere idonei; l'uso del dipstick urinario per la valutazione della funzionalità renale non è accettabile

• Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:

  • Un'isterectomia
  • Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia); una legatura delle tube bilaterale
  • È in post-menopausa (i soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva [HRT] devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età, OPPURE, in casi discutibili, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL e un valore di estradiolo < 40 pg/mL [< 140 pmol/L]; i soggetti che utilizzano la TOS devono aver manifestato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto prove documentate di menopausa sulla base delle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della terapia ormonale sostitutiva)
• Potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare una contraccezione adeguata per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale

• I metodi contraccettivi accettabili di GlaxoSmithKline (GSK), se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

  • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
  • Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico
  • Progestinico iniettabile
  • Impianti di levonorgestrel
  • Anello vaginale estrogenico
  • Cerotti contraccettivi percutanei
  • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
  • Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto
  • Metodo a doppia barriera: preservativo e un cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta)
• I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti con carcinoma midollare della tiroide, linfoma tiroideo o carcinoma anaplastico della tiroide
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia sistemica (inclusa terapia con iodio o terapia sistemica), radioterapia o procedura chirurgica secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.0 del National Cancer Institute (NCI) = < 1
• Pazienti con esposizione cumulativa di iodio I 131 superiore a 1000 mCi
• Secondo tumore maligno primario clinicamente significativo, clinicamente rilevabile e/o in progressione al momento dell'esame per l'arruolamento nello studio

• Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto bisogno di steroidi per 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; lo screening con studi di imaging del SNC (TC o RM) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC; anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale inclusi, ma non limitati a:

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
  • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Sindrome da malassorbimento
  • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue
• Presenza di infezione incontrollata
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett

• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

  • Angioplastica cardiaca o stent
  • Infarto miocardico
  • Angina instabile
  • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
  • Malattia vascolare periferica sintomatica
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)

• Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 90 mmHg]

  • Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio
• Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi; sono idonei i soggetti con TVP recente che siano stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane
• Precedente intervento chirurgico importante o trauma entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate importanti)
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
• Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari che aumentano il rischio di emorragia polmonare; Nota: sono escluse le lesioni infiltranti i vasi polmonari maggiori (tumore e vasi contigui); tuttavia, la presenza di un tumore che tocca, ma non infiltra (a ridosso) i vasi è accettabile (la TC con mezzo di contrasto è fortemente raccomandata per valutare tali lesioni)
• Emottisi recente superiore a 15 ml di sangue rosso vivo nelle 8 settimane precedenti l'ingresso nello studio
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Incapace o non disposto a interrompere l'uso di farmaci proibiti per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio

• Trattamento con una delle seguenti terapie antitumorali:

  • Radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione del tumore nei 14 giorni precedenti la prima dose di pazopanib OPPURE
  • Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose di pazopanib