Estudio de linfocitos T citotóxicos, específicos de múltiples virus, derivados de donantes para neuroblastoma recidivante/refractario (STALLONe)
22 de julio de 2019 actualizado por: Doug Myers, Children's Mercy Hospital Kansas City
Estudio de fase I de linfocitos T citotóxicos derivados de donantes, genéticamente modificados, específicos de múltiples virus, redirigidos a GD2 para neuroblastoma recidivante/resistente al trasplante posterior al trasplante de células madre con acondicionamiento submieloblativo
Este es un estudio piloto de un solo grupo, iniciado por un investigador, de un solo centro de inmunoterapia adoptiva posterior a un trasplante alogénico para el tratamiento de pacientes con neuroblastoma recidivante/resistente al tratamiento que expresa el marcador tumoral mesenquimatoso GD2.
Se tratarán tres pacientes.
El estudio se centrará en la seguridad y eficacia de los linfocitos T citotóxicos virales específicos derivados de donantes alogénicos, transducidos retroviralmente para expresar un receptor de antígeno quimérico específico para disialogangliósido, GD2, expresado en neuroblastoma.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El neuroblastoma (NB) es el tumor extracraneal más común de la infancia y el pronóstico para pacientes con enfermedad recidivante o refractaria es < 10% y no existe una terapia estándar para estos pacientes.
La investigación sobre agentes inmunoterapéuticos se ha intensificado a medida que los anticuerpos monoclonales dirigidos a GD2, cuando se incorporan a la terapia inicial de NB, prolongan la supervivencia.
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) se ha utilizado en pacientes con NB con evidencia de un efecto de injerto contra tumor (GVT), pero la mortalidad relacionada con el trasplante (TRM) ha anulado el beneficio de supervivencia.
En un esfuerzo por aprovechar el efecto GVT del trasplante alogénico y una TRM más baja, las células T citotóxicas virales específicas recolectadas del donante se infundirán temprano después del HSCT al receptor del HSCT para acortar la recuperación de la inmunidad frente a las infecciones virales más significativas.
Los investigadores también transducirán retroviralmente el CTL viral específico con un complejo génico del receptor de antígeno quimérico (CAR) de modo que el tV-CTL pueda expandirse, a través de sus receptores nativos de células T en respuesta a las infecciones virales posteriores al HSCT y tener la capacidad de matar células tumorales a través de su receptor transducido que, en el componente extracelular del CAR, tiene especificidad por GD2 expresado en la superficie del NB.
En esencia, los investigadores tienen la intención de tomar la especificidad del anticuerpo monoclonal contra GD2, ya utilizado en la terapia para NB, y combinar esta especificidad con la citotoxicidad de las células T para atacar NB.
Los investigadores plantean la hipótesis de que la infusión será segura y que la especificidad viral del tV-CTL proporcionará inmunidad a largo plazo para ambas infecciones virales y los investigadores observarán efectos antitumorales.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
5
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
- Children's Mercy Hospital
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
1 año a 17 años (NIÑO)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- tV-CTL transducidos alogénicos con >15 % de expresión de 14g2a.zeta receptor de antígeno quimérico
- El paciente o la persona responsable debe ser capaz de comprender y firmar un formulario de permiso/asentimiento o consentimiento para la perfusión.
- 18 meses a 17 años de edad en el momento de la recaída/progresión
- Esperanza de vida > 8 semanas
- Puntuación de Karnofsky del 60% o más si tiene 10 años o más. Puntaje de Lansky 60% o más si es menor de 10 años
- El paciente debe ser VIH negativo.
- RAN >500
- Pulso ox>90% en aire ambiente
- AST/ALT/bilis directa <5 veces el límite superior de lo normal
- Recuperado de los efectos tóxicos de toda la quimioterapia previa
- Ausencia de anticuerpos humanos/anti-ratón (HAMA) (pacientes que han recibido terapia previa con anticuerpos murinos)
- >50% injerto de donante
Criterio de exclusión:
- Paciente embarazada o en período de lactancia o rechaza métodos anticonceptivos
- VIH positivo
- Infección intercurrente no controlada
- Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <40ml/min/1,73m2)
- Hepatitis activa o cirrosis con bilirrubina, AST, ALT >5xnormal
- Enfermedad rápidamente progresiva
- Actualmente recibe algún fármaco en investigación
- Tumor que podría causar obstrucción de las vías respiratorias
- Cardiomegalia o infiltrados pulmonares bilaterales en CXR
- Recibir >0,25 mg/kg/día de metilprednisolona o un esteroide sistémico equivalente. La terapia con esteroides tópicos es aceptable
- Recibir más de un agente inhibidor de linfocitos (ej. Tacrolimus/CSA y MMF u otro agente similar
- Pacientes que recaen o progresan antes de los 18 meses de edad de la enfermedad en estadio I/II y/o aquellos que, en opinión de su oncólogo, pueden beneficiarse de una terapia convencional adicional
- Infusión de linfocitos de donante en los últimos 28 días
- Evidencia de GvHD mayor o igual a grado 2
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Infusión de Tri-virus CTL modificado con GD2 CAR
Se realizó una única infusión de 2x10e6 células por metro cuadrado de 30 a 120 días después del trasplante alogénico de células madre.
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Este es un estudio de factibilidad para evaluar la seguridad de una infusión de linfocitos T específicos de virus alogénicos modificados con el gen del receptor de antígeno quimérico después de un trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida.
Se trataron tres pacientes y se evaluó la seguridad.
Los pacientes recibieron una infusión única de 2x10e6/m2 derivados de donantes, GD2 CAR modificados, trivirus específicos CTL realizados 30-120 días después del alotrasplante de células madre
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con toxicidad inmediata y a corto plazo de la infusión durante 8 semanas
Periodo de tiempo: Post infusión semana 8
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Inmediato: Se controló a los pacientes después de la infusión para evaluar la toxicidad relacionada con la infusión. Se monitorearon las toxicidades potenciales relacionadas con las infusiones de terapia celular, como reacción alérgica al producto celular o al medio de crioconservación, reacciones hemolíticas, sobrecarga de volumen e inestabilidad hemodinámica. Corto Plazo: Los pacientes fueron monitoreados durante 8 semanas por toxicidad a corto plazo relacionada con la infusión. Dichas reacciones adversas monitoreadas fueron la enfermedad aguda de injerto contra huésped y el síndrome de liberación de citoquinas. |
Post infusión semana 8
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Número máximo de copias transgénicas por 1000 ng de ADN de PBMC
Periodo de tiempo: 1 año
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Número máximo de copias transgénicas por 1000 ng de ADN de PBMC de muestras de sangre periférica medidas durante la participación en el estudio.
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1 año
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Muerte dentro de las 8 semanas de la infusión
Periodo de tiempo: 8 semanas
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8 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Pico viral específico SFU/2x10e5 células mononucleares por pocillo
Periodo de tiempo: hasta 1 año
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Se realizaron los siguientes análisis en muestras de sangre periférica de pacientes en puntos de tiempo asignados por el protocolo (antes de la infusión, después de la infusión a las 4 horas, semanas 1, 2, 4, 6 y 8, meses 3, 6 y 12): Ensayo ELISPOT para CTL específico de CMV, adenovirus y EBV informado como SFU (unidad formadora de manchas) por 2x10e5 células mononucleares |
hasta 1 año
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Respuesta tumoral máxima (RECIST 1.1)
Periodo de tiempo: 1 año
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Evaluación previa y posterior a la terapia por modalidades consistentes con la evaluación previa de la enfermedad en cada paciente.
Cuando fue posible, los tumores se evaluaron según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.0): Respuesta completa (CR), desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (PR), >/=30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Enfermedad Progresiva (PD) al menos un 20% de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana; Enfermedad estable (SD) ni reducción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para PD.
Las aspiraciones y biopsias de médula ósea se evaluaron mediante histopatología e inmunohistoquímica adecuadas; Se utilizó la puntuación de Curie modificada para la evaluación de MIBG.
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1 año
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Investigadores
- Investigador principal: Doug Myers, MD, Children's Mercy Hospital Kansas City
Publicaciones y enlaces útiles
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Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de octubre de 2012
Finalización primaria (ACTUAL)
1 de enero de 2015
Finalización del estudio (ACTUAL)
1 de enero de 2015
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
25 de octubre de 2011
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
26 de octubre de 2011
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
27 de octubre de 2011
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
23 de julio de 2019
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
22 de julio de 2019
Última verificación
1 de julio de 2019
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Neuroblastoma
Otros números de identificación del estudio
- STALLONe
- 00038 (OTRO: Production Assistance for Cellular Therapy (PACT))
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