Inhibidor de Akt MK2206 e hidroxicloroquina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados, melanoma, próstata o cáncer de riñón

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer sólido avanzado probado histológica o citológicamente y que hayan recibido tratamiento con al menos un régimen de terapia estándar, ya sea quimioterapia citotóxica, un agente dirigido molecularmente o inmunoterapia, o que tengan una forma de cáncer para la cual no existe una terapia estándar; los pacientes con cáncer de próstata pueden continuar con la terapia de privación de andrógenos si la están recibiendo actualmente
• El paciente debe haberse recuperado de la toxicidad de la quimioterapia previa, agentes dirigidos molecularmente y/o radioterapia; el paciente puede no haber recibido quimioterapia en las 4 semanas anteriores (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C); los pacientes pueden no haber recibido un agente dirigido molecularmente en las últimas 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea menor); los pacientes pueden no haber recibido radioterapia en las 3 semanas anteriores
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de firmar el consentimiento informado.
• Leucocitos >= 3,000/mcL (obtenidos dentro de los 7 días del inicio del tratamiento)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (obtenido dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (obtenidas dentro de los 7 días del inicio del tratamiento)
• Bilirrubina sérica total dentro de los límites institucionales normales (obtenida dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior normal institucional (obtenido dentro de los 7 días del inicio del tratamiento)
• Creatinina =< grado 1 O aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con creatinina (Cr) por encima de los límites institucionales normales; un aclaramiento de creatinina calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault es aceptable en lugar de un valor medido (obtenido dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable según los criterios de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
• Las mujeres deben: tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio si es una mujer en edad fértil (WOCBP), o tener al menos un año después de la menopausia, O ser estéril quirúrgicamente
• Se desconocen los efectos de MK-2206 en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la participación en el estudio; los métodos anticonceptivos aceptables incluyen métodos hormonales, de barrera, dispositivo intrauterino, ligadura de trompas/vasectomía o abstinencia; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los métodos anticonceptivos aceptables incluyen métodos hormonales, de barrera, dispositivo intrauterino, ligadura de trompas/vasectomía o abstinencia; las mujeres no deben amamantar mientras estén en tratamiento con MK-2206 e hidroxicloroquina
• Los pacientes no deben tener antecedentes de ninguna afección (social o médica) que, en opinión del investigador, pueda interferir con la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o representar un riesgo adicional o inaceptable para el paciente.
• Aprobación para el tratamiento con hidroxicloroquina por parte de un oftalmólogo, con base en un examen ocular de detección; los ejemplos de condiciones de referencia que descalifican pueden incluir degeneración macular y otras enfermedades de la retina, como cataratas que interferirían con los exámenes de fondo de ojo requeridos, o discapacidad visual de referencia grave, retinopatía o cambios en el campo visual; todos los pacientes deben someterse a un examen ocular de detección antes de la inscripción
• Los pacientes deben poder tragar comprimidos enteros; no se permite la administración por sonda nasogástrica o de gastrostomía (G); los comprimidos no deben triturarse ni masticarse

Criterio de exclusión:

• Falta de recuperación total (a juicio del investigador) de procedimientos quirúrgicos previos, o falta de recuperación de eventos adversos (grado = < 1) debido a agentes administrados más de 4 semanas antes
• Tratamiento concurrente con un agente en investigación que no sean los agentes en investigación utilizados en este estudio O tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio con cualquier agente o dispositivo en investigación
• Pacientes con una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de grado 1 (> 480 mseg); Además, los pacientes no deben recibir medicamentos que no sean del estudio y que se sepa que prolongan el intervalo QTc.
• Pacientes en tratamiento por artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en el estudio
• El paciente tiene diabetes no controlada, definida como glucosa sérica en ayunas > 150 mg/dl o hemoglobina glicosilada (hemoglobina A1c [HbA1c]) > 7 % en la selección
• Pacientes diabéticos que requieren insulina para el control de la glucosa en el momento del ingreso al estudio
• El paciente no debe tener arritmias cardíacas ventriculares en curso de grado >= 2 según lo descrito por el Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP) versión 4.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE
• Cualquier condición (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o un requerimiento de alimentación intravenosa [IV], procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, obstrucción parcial o total del intestino delgado o enfermedad ulcerosa) que afecta su capacidad para tragar y retener MK-2206 o tabletas de hidroxicloroquina
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que afectarían la seguridad o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio porque no se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción de MK-2206.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con MK-2206 o HCQ utilizados en este estudio.
• Debido a que MK-2206 es metabolizado principalmente por la enzima hepática citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4), la elegibilidad de los pacientes que toman medicamentos que son inductores o inhibidores potentes de esa enzima se determinará luego de una revisión de su caso. por el investigador principal; se debe hacer todo lo posible para cambiar a los pacientes que toman dichos agentes o sustancias a otros medicamentos
• Se excluyen los pacientes con metástasis activas del sistema nervioso central (SNC); los pacientes con metástasis del SNC que han sido tratados deben estar sin tratamiento con esteroides durante > 2 meses y estar asintomáticos; los pacientes que tengan síntomas que sugieran metástasis en el SNC deben someterse a una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral dentro de los 28 días posteriores a la inscripción para confirmar la ausencia de metástasis en el SNC; La tomografía computarizada (TC) de contraste es aceptable para pacientes que no pueden someterse a una resonancia magnética cerebral
• No debe tener psoriasis o porfiria.
• No debe tener hipersensibilidad conocida al compuesto de 4-aminoquinolina
• No debe tener cambios en la retina o en el campo visual debido al uso previo del compuesto de 4-aminoquinolina
• No debe tener deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6PD)
• Pacientes con enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente
• No debe estar tomando hidroxicloroquina para el tratamiento o la profilaxis de la malaria.
• tratamiento actual en otro ensayo clínico; se permite la participación en ensayos clínicos no terapéuticos