Akt Inhibitor MK2206 e idrossiclorochina nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati, melanoma, carcinoma della prostata o del rene

Criterio di inclusione:

• - Pazienti con carcinoma solido avanzato istologicamente o citologicamente provato e sottoposti a trattamento con almeno un regime di terapia standard, chemioterapia citotossica, un agente a bersaglio molecolare o immunoterapia o affetti da una forma di cancro per la quale non esiste una terapia standard; i pazienti con cancro alla prostata possono continuare la terapia di deprivazione androgenica se la stanno attualmente ricevendo
• - Il paziente deve essersi ripreso dalla tossicità della precedente chemioterapia, agenti a bersaglio molecolare e/o radioterapia; il paziente potrebbe non aver ricevuto chemioterapia nelle 4 settimane precedenti (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C); i pazienti potrebbero non aver ricevuto un agente a bersaglio molecolare nelle ultime 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia inferiore); i pazienti potrebbero non aver ricevuto radioterapia nelle 3 settimane precedenti
• I pazienti devono essere disposti e in grado di firmare il consenso informato
• Leucociti >= 3.000/mcL (ottenuto entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (ottenuta entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000/mcL (ottenuto entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Bilirubina sierica totale entro i normali limiti istituzionali (ottenuta entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma (ottenuto entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Creatinina = < grado 1 OPPURE clearance della creatinina >= 40 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con creatinina (Cr) superiore ai normali limiti istituzionali; una clearance della creatinina calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault è accettabile al posto di un valore misurato (ottenuto entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1
• Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane
• Le donne devono: avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio se è una donna in età fertile (WOCBP), o essere in post-menopausa da almeno un anno, O essere chirurgicamente sterile
• Gli effetti di MK-2206 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo la partecipazione allo studio; metodi contraccettivi accettabili includono ormonale, metodi di barriera, dispositivo intrauterino, legatura delle tube/vasectomia o astinenza; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; metodi contraccettivi accettabili includono ormonale, metodi di barriera, dispositivo intrauterino, legatura delle tube/vasectomia o astinenza; le donne non devono allattare durante il trattamento con MK-2206 e idrossiclorochina
• I pazienti non devono avere una storia di alcuna condizione (sociale o medica) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la capacità del paziente di rispettare il protocollo o rappresentare un rischio aggiuntivo o inaccettabile per il paziente
• Approvazione del trattamento con idrossiclorochina da parte di un oculista, sulla base di un esame oculistico di screening; esempi di condizioni basali invalidanti possono includere la degenerazione maculare e altre malattie retiniche come la cataratta che interferirebbero con gli esami del fondo oculare richiesti, o grave compromissione visiva basale, retinopatia o alterazioni del campo visivo; tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame oculistico di screening prima dell'arruolamento
• I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse intere; non è consentita la somministrazione di sondini nasogastrici o gastrostomici (G); le compresse non devono essere frantumate o masticate

Criteri di esclusione:

• Mancato recupero completo (come giudicato dallo sperimentatore) da precedenti procedure chirurgiche o mancato recupero da eventi avversi (grado = < 1) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Trattamento concomitante con un agente sperimentale diverso dall'agente/i sperimentale/i utilizzato/i in questo studio OPPURE trattamento entro 4 settimane dall'ingresso nello studio con qualsiasi agente/i o dispositivo/i sperimentale/i
• Pazienti con prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) superiore al grado 1 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (> 480 msec); inoltre, i pazienti non devono ricevere farmaci non in studio noti per prolungare l'intervallo QTc
• Pazienti in trattamento per artrite reumatoide o lupus eritematoso sistemico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti utilizzati nello studio
• Paziente con diabete non controllato, definito come glicemia a digiuno > 150 mg/dl o emoglobina glicosilata (emoglobina A1c [HbA1c]) > 7% allo screening
• Pazienti diabetici che richiedono insulina per il controllo del glucosio al momento dell'ingresso nello studio
• Il paziente non deve avere aritmie cardiache ventricolari in atto di grado >= 2 come descritto dal Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) versione 4.0 del National Cancer Institute (NCI) CTCAE
• Qualsiasi condizione (per es., malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione endovenosa [IV], precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale, ostruzione parziale o completa dell'intestino tenue o peptica attiva malattia ulcerosa) che compromette la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse di MK-2206 o idrossiclorochina
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero influire sulla sicurezza o limitare la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne incinte e che allattano sono escluse da questo studio perché non sono stati eseguiti studi di tossicità sullo sviluppo e sulla riproduzione di MK-2206
• I pazienti noti con positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con MK-2206 o HCQ utilizzato in questo studio
• Poiché l'MK-2206 è metabolizzato principalmente dall'enzima epatico del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4), l'idoneità dei pazienti che assumono farmaci che sono potenti induttori o inibitori di tale enzima sarà determinata a seguito di una revisione del loro caso dal ricercatore principale; dovrebbe essere fatto ogni sforzo per trasferire i pazienti che assumono tali agenti o sostanze ad altri farmaci
• Sono esclusi i pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC); i pazienti con metastasi del SNC che sono stati trattati devono interrompere il trattamento con steroidi per > 2 mesi ed essere asintomatici; i pazienti che presentano sintomi che suggeriscono metastasi del SNC devono sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale (MRI) entro 28 giorni dall'arruolamento per confermare l'assenza di metastasi del SNC; la tomografia computerizzata con contrasto (TC) è accettabile per i pazienti che non sono in grado di sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale
• Non deve avere psoriasi o porfiria
• Non deve avere ipersensibilità nota al composto 4-amminochinolina
• Non deve presentare alterazioni della retina o del campo visivo dovute all'uso precedente del composto 4-aminochinolina
• Non deve essere nota la carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6PD).
• Pazienti con malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente
• Non deve assumere idrossiclorochina per il trattamento o la profilassi della malaria
• Trattamento in corso in un altro studio clinico; è consentita la partecipazione a sperimentazioni cliniche non terapeutiche