Ингибитор Akt MK2206 и гидроксихлорохин при лечении пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, меланомой, раком предстательной железы или почки

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным распространенным солидным раком, которые прошли курс лечения по крайней мере по одной схеме стандартной терапии, будь то цитотоксическая химиотерапия, молекулярно-таргетный агент или иммунотерапия, или имеют форму рака, для которой не существует стандартной терапии; пациенты с раком предстательной железы могут продолжать андроген-депривационную терапию, если они в настоящее время ее получают.
• Пациент должен оправиться от токсичности предшествующей химиотерапии, молекулярно-таргетных агентов и/или лучевой терапии; пациент может не получать химиотерапию в течение предшествующих 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С); пациенты могли не получать молекулярный агент в течение последних 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что меньше); пациенты, возможно, не получали лучевую терапию в течение предшествующих 3 недель
• Пациенты должны быть готовы и способны подписать информированное согласие
• Лейкоциты >= 3000/мкл (получены в течение 7 дней после начала лечения)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (получено в течение 7 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (получены в течение 7 дней после начала лечения)
• Общий билирубин сыворотки в пределах нормальных институциональных пределов (получен в течение 7 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы (полученный в течение 7 дней после начала лечения)
• Креатинин = < степени 1 ИЛИ клиренс креатинина > = 40 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с креатинином (Cr) выше нормальных институциональных пределов; расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта допустим вместо измеренного значения (полученного в течение 7 дней после начала лечения)
• Все пациенты должны иметь измеримое или поддающееся оценке заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST)
• Пациенты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Предполагаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
• Женщины должны: иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование, если она является женщиной детородного возраста (WOCBP), или иметь постменопаузальный период не менее одного года, ИЛИ быть хирургически стерильной
• Воздействие MK-2206 на развивающийся человеческий плод неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 6 месяцев после участия в исследовании; приемлемые методы контрацепции включают гормональные, барьерные методы, внутриматочную спираль, перевязку маточных труб/вазэктомию или воздержание; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; приемлемые методы контрацепции включают гормональные, барьерные методы, внутриматочную спираль, перевязку маточных труб/вазэктомию или воздержание; женщины не должны кормить грудью во время лечения MK-2206 и гидроксихлорохином
• У пациентов не должно быть в анамнезе каких-либо состояний (социальных или медицинских), которые, по мнению исследователя, могут помешать пациенту соблюдать протокол или представлять для него дополнительный или неприемлемый риск.
• Одобрение лечения гидроксихлорохином офтальмологом на основании скринингового осмотра глаз; примеры дисквалифицирующих исходных состояний могут включать дегенерацию желтого пятна и другие заболевания сетчатки, такие как катаракта, которые мешают проведению необходимых исследований глазного дна, или серьезное исходное нарушение зрения, ретинопатию или изменения поля зрения; все пациенты должны пройти скрининговое обследование глаз перед зачислением
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки; введение назогастрального или гастростомического (G) зонда не допускается; таблетки нельзя измельчать или разжевывать

Критерий исключения:

• Неспособность полностью восстановиться (по оценке исследователя) после предшествующих хирургических вмешательств или неспособность восстановиться после нежелательных явлений (степень = < 1) из-за препаратов, введенных более 4 недель назад.
• Параллельное лечение исследуемым агентом, отличным от исследуемого агента (агентов), используемых в этом исследовании, ИЛИ лечение в течение 4 недель после включения в исследование любым исследуемым агентом (агентами) или устройством (устройствами)
• Пациенты с удлинением скорректированного интервала QT (QTc) больше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) (> 480 мс); кроме того, пациенты не должны получать неисследуемые препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QTc.
• Пациенты, находящиеся на лечении ревматоидного артрита или системной красной волчанки
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами, использованными в исследовании.
• У пациента неконтролируемый диабет, определяемый как уровень глюкозы в сыворотке натощак > 150 мг/дл или уровень гликозилированного гемоглобина (гемоглобин A1c [HbA1c]) > 7% при скрининге.
• Пациенты с диабетом, нуждающиеся в инсулине для контроля уровня глюкозы на момент включения в исследование
• У пациента не должно быть продолжающихся желудочковых сердечных аритмий степени >= 2, как описано в Программе оценки терапии рака (CTEP) версии 4.0 Национального института рака (NCI) CTCAE.
• Любое состояние (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности перорального приема лекарств или необходимости внутривенного [в/в] питания, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная непроходимость тонкого кишечника или активная пептическая язвенная болезнь), что ухудшает их способность глотать и удерживать таблетки MK-2206 или гидроксихлорохина
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут повлиять на безопасность или ограничить соблюдение требований исследования.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку исследования токсичности MK-2206 для развития и репродуктивной функции не проводились.
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с MK-2206 или HCQ, используемыми в этом исследовании.
• Поскольку MK-2206 метаболизируется главным образом ферментом печени цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), право пациентов, принимающих лекарства, которые являются мощными индукторами или ингибиторами этого фермента, будет определено после рассмотрения их случая. главным исследователем; следует приложить все усилия, чтобы перевести пациентов, принимающих такие агенты или вещества, на другие лекарства.
• Пациенты с активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) исключены; пациенты с метастазами в ЦНС, прошедшие лечение, не должны принимать стероиды более 2 месяцев и не иметь симптомов; пациентам с симптомами, позволяющими предположить наличие метастазов в ЦНС, следует провести магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) в течение 28 дней после включения в исследование, чтобы подтвердить отсутствие метастазов в ЦНС; контрастная компьютерная томография (КТ) приемлема для пациентов, которые не могут пройти МРТ головного мозга.
• Не должно быть псориаза или порфирии
• Не должно быть известной гиперчувствительности к соединению 4-аминохинолина.
• Не должно быть изменений сетчатки или поля зрения из-за предшествующего использования соединения 4-аминохинолина.
• Не должно быть известного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G-6PD)
• Пациенты с заболеваниями печени, такими как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
• Не следует принимать гидроксихлорохин для лечения или профилактики малярии.
• Текущее лечение в рамках другого клинического исследования; допускается участие в нетерапевтических клинических исследованиях