4-aminopiridina en la ataxia episódica tipo 2 (4AP in EA2)
12 de noviembre de 2020 actualizado por: University of California, Los Angeles
Estudio de fase 2 de 4-aminopiridina para el tratamiento de la ataxia episódica tipo 2
La ataxia episódica tipo 2 (EA2) es una condición neurológica familiar rara caracterizada por episodios debilitantes de vértigo y desequilibrio.
Desde el descubrimiento fortuito de la respuesta dramática de EA2 a la acetazolamida, la acetazolamida ha sido el tratamiento de primera línea para EA2.
Sin embargo, para aquellos pacientes que no responden o no pueden tolerar la acetazolamida, no existe un tratamiento alternativo.
El propósito de este ensayo aleatorizado es probar si la 4-aminopiridina puede reducir los episodios de ataxia en EA2 como alternativa a la acetazolamida.
Fuente de financiación - FDA OOPD
Descripción general del estudio
Estado
Retirado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio tiene como objetivo determinar si la 4-aminopiridina (4AP) puede reducir los ataques de ataxia en pacientes con ataxia episódica tipo 2 (EA2), una condición rara pero a menudo debilitante. La ataxia episódica (EA) es un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por episodios discretos y recurrentes de vértigo y ataxia asociados de forma variable con ataxia progresiva. EA2, el más común y mejor caracterizado de todos los síndromes de EA, está causado por mutaciones heterocigotas en CACNA1A, que codifica la subunidad principal de un canal de calcio dependiente de voltaje neuronal, Cav2.1.
Aunque los datos de observación sugieren una resolución sintomática con acetazolamida en muchos pacientes con EA2, los investigadores encontraron en nuestras bases de datos de pacientes que al menos un tercio de los pacientes con EA2 continúan sufriendo ataques de ataxia debilitantes, ya sea debido a un control incompleto mientras toman acetazolamida o debido a intolerancia o hipersensibilidad. a la acetazolamida. Para estos pacientes no existe una intervención alternativa. Se ha encontrado que la 4-aminopiridina (4AP) es útil en un puñado de pacientes con EA2. Recientemente, la dalfampridina, una formulación de liberación prolongada de 4AP (AMPYRA) de Acorda Therapeutics, recibió la aprobación de la FDA para mejorar la marcha en la esclerosis múltiple.
Los investigadores planean reclutar a 20 sujetos con EA2 definido genéticamente que sufren episodios frecuentes de ataxia (al menos 3 episodios al mes) para realizar un ensayo aleatorizado de 4AP para examinar su eficacia y tolerabilidad en EA2. Los sujetos del estudio serán reclutados en UCLA y la Universidad de Rochester para participar en un ensayo aleatorizado, doble ciego y cruzado doble de 4AP. Cada período de tratamiento es de 2 meses con un período de lavado de 1 semana entre cada período de tratamiento . Los sujetos participantes se someterán a una historia clínica y un examen físico estandarizados en el momento de la inscripción. Los participantes registrarán sus ataques de ataxia diariamente mediante el sistema de respuesta de voz interactiva (IVR) y serán entrevistados mensualmente para eventos y efectos secundarios/toxicidad. Las visitas de estudio se realizarán al principio y al final del estudio.
Tipo de estudio
Intervencionista
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- University of California, Los Angeles (UCLA)
-
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- University of South Florida
-
-
New York
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Rochester, New York, Estados Unidos, 14642
- University of Rochester School of Medicine
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
Los pacientes serán incluidos si:
- Tener EA2 genéticamente confirmado para albergar mutaciones en CACNA1A
- Tiene ≥ 18 años de edad
- No está tomando acetazolamida (debido a intolerancia, mala respuesta o alergia)
- Son capaces de mantener un registro diario de los episodios de ataxia e informar diariamente mediante el uso de un Sistema de grabación de voz interactivo (IVR) durante todo el estudio.
- Experimente ≥ 3 episodios de ataxia por mes durante el período de selección de dos meses para calificar para la aleatorización
Criterio de exclusión:
Los pacientes serán excluidos si:
- Tiene convulsiones o antecedentes de convulsiones
- Tener familiares de primer grado con EA2 y convulsiones
- Tiene enfermedad renal con deterioro de la función (aclaramiento de creatinina CrCl≤50ml/min)
- Está embarazada o amamantando (a las mujeres en edad fértil se les hará una prueba de embarazo y deben usar un método anticonceptivo)
- No pueden cumplir con el requisito de estudio
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Estudio de medicación
4-aminopiridina 10 mg dos veces al día durante 8 semanas
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Experimental: Placebo
placebo dos veces al día durante 8 semanas
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Placebo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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la frecuencia de los episodios de ataxia
Periodo de tiempo: 11 meses
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Los participantes del ensayo tienen episodios frecuentes de ataxia al inicio del estudio.
Los participantes documentarán diariamente si ocurrieron eventos de ataxia durante el período de evaluación de 2 meses y el período de estudio de 9 meses llamando a un número gratuito y participando en un sistema de respuesta de voz interactiva (IVR).
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11 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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impacto en las actividades diarias
Periodo de tiempo: 11 meses
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Los participantes utilizarán IVR para registrar el impacto (en una escala de 0 a 3) de los eventos de ataxia, si los hubiere, en sus actividades diarias:
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11 meses
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duración de los episodios de ataxia
Periodo de tiempo: 11 meses
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Los participantes del estudio utilizarán IVR diariamente para registrar la duración de los eventos de ataxia, si los hubiere, en horas.
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11 meses
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gravedad de los episodios de ataxia
Periodo de tiempo: 11 meses
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Los participantes del estudio utilizarán IVR diariamente para registrar la gravedad de los eventos de ataxia, si los hubiere, en una escala del 1 al 9: (1) leve (9) muy grave |
11 meses
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satisfacción con el tratamiento
Periodo de tiempo: 9 meses
|
El participante del estudio responderá mediante una entrevista telefónica al Cuestionario de Satisfacción con el Tratamiento de Medicamentos de 11 ítems (TSQM Versión 2) al final de cada uno de los cuatro períodos de tratamiento.
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9 meses
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Toxicidad
Periodo de tiempo: 9 meses
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El participante del estudio será entrevistado por teléfono con respecto a la toxicidad usando los [Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) Versión 4.0] en dos momentos diferentes (4 semanas, 8 semanas) de cada Período de Tratamiento de 8 semanas.
Se documentará el espectro y la gravedad de la toxicidad y la prevalencia entre los participantes del estudio.
|
9 meses
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Efectos secundarios
Periodo de tiempo: 9 meses
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El participante del estudio registrará los efectos secundarios a medida que ocurran (informando las convulsiones u otros efectos secundarios graves inmediatamente a los investigadores) y será entrevistado por teléfono con respecto a los efectos secundarios en dos momentos diferentes (4 semanas, 8 semanas) de cada tratamiento de 8 semanas. Período.
Se documentará el espectro de efectos secundarios y la prevalencia entre los tratados.
|
9 meses
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Joanna C Jen, MD PhD, University of California, Los Angeles
Publicaciones y enlaces útiles
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Publicaciones Generales
- Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992 Jun;30(6):473-83.
- Stone AA, Shiffman S, Schwartz JE, Broderick JE, Hufford MR. Patient compliance with paper and electronic diaries. Control Clin Trials. 2003 Apr;24(2):182-99. doi: 10.1016/s0197-2456(02)00320-3.
- Atkinson MJ, Sinha A, Hass SL, Colman SS, Kumar RN, Brod M, Rowland CR. Validation of a general measure of treatment satisfaction, the Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), using a national panel study of chronic disease. Health Qual Life Outcomes. 2004 Feb 26;2:12. doi: 10.1186/1477-7525-2-12.
- Bever CT Jr, Young D, Anderson PA, Krumholz A, Conway K, Leslie J, Eddington N, Plaisance KI, Panitch HS, Dhib-Jalbut S, et al. The effects of 4-aminopyridine in multiple sclerosis patients: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind, concentration-controlled, crossover trial. Neurology. 1994 Jun;44(6):1054-9. doi: 10.1212/wnl.44.6.1054.
- DuMouchel W, Groer PG. A Bayesian methodology for scaling radiation studies from animals to man. Health Phys. 1989;57 Suppl 1:411-8. doi: 10.1097/00004032-198907001-00058.
- Glasauer S, Strupp M, Kalla R, Buttner U, Brandt T. Effect of 4-aminopyridine on upbeat and downbeat nystagmus elucidates the mechanism of downbeat nystagmus. Ann N Y Acad Sci. 2005 Apr;1039:528-31. doi: 10.1196/annals.1325.060.
- Griggs RC, Moxley RT 3rd, Lafrance RA, McQuillen J. Hereditary paroxysmal ataxia: response to acetazolamide. Neurology. 1978 Dec;28(12):1259-64. doi: 10.1212/wnl.28.12.1259.
- Imbrici P, Jaffe SL, Eunson LH, Davies NP, Herd C, Robertson R, Kullmann DM, Hanna MG. Dysfunction of the brain calcium channel CaV2.1 in absence epilepsy and episodic ataxia. Brain. 2004 Dec;127(Pt 12):2682-92. doi: 10.1093/brain/awh301. Epub 2004 Oct 13.
- Harno H, Heikkinen S, Kaunisto MA, Kallela M, Hakkinen AM, Wessman M, Farkkila M, Lundbom N. Decreased cerebellar total creatine in episodic ataxia type 2: a 1H MRS study. Neurology. 2005 Feb 8;64(3):542-4. doi: 10.1212/01.WNL.0000150589.26350.3D.
- Hoebeek FE, Stahl JS, van Alphen AM, Schonewille M, Luo C, Rutteman M, van den Maagdenberg AM, Molenaar PC, Goossens HH, Frens MA, De Zeeuw CI. Increased noise level of purkinje cell activities minimizes impact of their modulation during sensorimotor control. Neuron. 2005 Mar 24;45(6):953-65. doi: 10.1016/j.neuron.2005.02.012.
- Jen J, Kim GW, Baloh RW. Clinical spectrum of episodic ataxia type 2. Neurology. 2004 Jan 13;62(1):17-22. doi: 10.1212/01.wnl.0000101675.61074.50.
- Jen JC, Graves TD, Hess EJ, Hanna MG, Griggs RC, Baloh RW; CINCH investigators. Primary episodic ataxias: diagnosis, pathogenesis and treatment. Brain. 2007 Oct;130(Pt 10):2484-93. doi: 10.1093/brain/awm126. Epub 2007 Jun 15.
- Jouvenceau A, Eunson LH, Spauschus A, Ramesh V, Zuberi SM, Kullmann DM, Hanna MG. Human epilepsy associated with dysfunction of the brain P/Q-type calcium channel. Lancet. 2001 Sep 8;358(9284):801-7. doi: 10.1016/S0140-6736(01)05971-2.
- Lohle M, Schrempf W, Wolz M, Reichmann H, Storch A. Potassium channel blocker 4-aminopyridine is effective in interictal cerebellar symptoms in episodic ataxia type 2--a video case report. Mov Disord. 2008 Jul 15;23(9):1314-6. doi: 10.1002/mds.22071.
- March B, Cardi T. Assessment of the cardiac safety of fampridine-SR sustained-release tablets in a thorough QT/QTc evaluation at therapeutic and supratherapeutic doses in healthy individuals. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Dec;18(12):1807-15. doi: 10.1517/13543780903443096.
- McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. N Engl J Med. 1989 Dec 7;321(23):1567-71. doi: 10.1056/NEJM198912073212303.
- Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, Lamerdin JE, Mohrenweiser HW, Bulman DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, van Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell. 1996 Nov 1;87(3):543-52. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81373-2.
- Palermo TM, Valenzuela D, Stork PP. A randomized trial of electronic versus paper pain diaries in children: impact on compliance, accuracy, and acceptability. Pain. 2004 Feb;107(3):213-219. doi: 10.1016/j.pain.2003.10.005.
- Sappey-Marinier D, Vighetto A, Peyron R, Broussolle E, Bonmartin A. Phosphorus and proton magnetic resonance spectroscopy in episodic ataxia type 2. Ann Neurol. 1999 Aug;46(2):256-9. doi: 10.1002/1531-8249(199908)46:23.0.co;2-6.
- Smith W, Swan S, Marbury T, Henney H 3rd. Single-Dose pharmacokinetics of sustained-release fampridine (Fampridine-SR) in healthy volunteers and adults with renal impairment. J Clin Pharmacol. 2010 Feb;50(2):151-9. doi: 10.1177/0091270009344857. Epub 2009 Dec 4.
- Spyker DA, Lynch C, Shabanowitz J, Sinn JA. Poisoning with 4-aminopyridine: report of three cases. Clin Toxicol. 1980 Jun;16(4):487-97. doi: 10.3109/15563658008989978.
- Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Aminopyridine improves clinical signs in multiple sclerosis. Ann Neurol. 1987 Jan;21(1):71-7. doi: 10.1002/ana.410210113.
- Stone AA, Shiffman S, Schwartz JE, Broderick JE, Hufford MR. Patient non-compliance with paper diaries. BMJ. 2002 May 18;324(7347):1193-4. doi: 10.1136/bmj.324.7347.1193. No abstract available.
- Strupp M, Schuler O, Krafczyk S, Jahn K, Schautzer F, Buttner U, Brandt T. Treatment of downbeat nystagmus with 3,4-diaminopyridine: a placebo-controlled study. Neurology. 2003 Jul 22;61(2):165-70. doi: 10.1212/01.wnl.0000078893.41040.56.
- Strupp M, Kalla R, Dichgans M, Freilinger T, Glasauer S, Brandt T. Treatment of episodic ataxia type 2 with the potassium channel blocker 4-aminopyridine. Neurology. 2004 May 11;62(9):1623-5. doi: 10.1212/01.wnl.0000125691.74109.53.
- van den Maagdenberg AM, Pietrobon D, Pizzorusso T, Kaja S, Broos LA, Cesetti T, van de Ven RC, Tottene A, van der Kaa J, Plomp JJ, Frants RR, Ferrari MD. A Cacna1a knockin migraine mouse model with increased susceptibility to cortical spreading depression. Neuron. 2004 Mar 4;41(5):701-10. doi: 10.1016/s0896-6273(04)00085-6.
- van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM, van Loenen AC, Nauta JJ, Taphoorn MJ, van Walbeek HK, Koetsier JC. The effect of 4-aminopyridine on clinical signs in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, cross-over study. Ann Neurol. 1992 Aug;32(2):123-30. doi: 10.1002/ana.410320203.
- Vollmer T, Blight AR, Henney HR 3rd. Steady-state pharmacokinetics and tolerability of orally administered fampridine sustained-release 10-mg tablets in patients with multiple sclerosis: a 2-week, open-label, follow-up study. Clin Ther. 2009 Oct;31(10):2215-23. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.10.007.
- Vollmer T, Henney HR 3rd. Pharmacokinetics and tolerability of single escalating doses of fampridine sustained-release tablets in patients with multiple sclerosis: a Phase I-II, open-label trial. Clin Ther. 2009 Oct;31(10):2206-14. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.10.008.
- Walter JT, Alvina K, Womack MD, Chevez C, Khodakhah K. Decreases in the precision of Purkinje cell pacemaking cause cerebellar dysfunction and ataxia. Nat Neurosci. 2006 Mar;9(3):389-97. doi: 10.1038/nn1648. Epub 2006 Feb 12.
- Weisz CJ, Raike RS, Soria-Jasso LE, Hess EJ. Potassium channel blockers inhibit the triggers of attacks in the calcium channel mouse mutant tottering. J Neurosci. 2005 Apr 20;25(16):4141-5. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0098-05.2005.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
27 de mayo de 2011
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
2 de marzo de 2012
Publicado por primera vez (Estimar)
5 de marzo de 2012
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
16 de noviembre de 2020
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
12 de noviembre de 2020
Última verificación
1 de noviembre de 2020
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades de los ojos
- Manifestaciones neurológicas
- Discinesias
- Enfermedades de los nervios craneales
- Trastornos de la motilidad ocular
- Enfermedades del cerebelo
- Ataxia
- Ataxia cerebelosa
- Nistagmo Patológico
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Moduladores de transporte de membrana
- Bloqueadores de canales de potasio
- 4-aminopiridina
Otros números de identificación del estudio
- CINCH-EA2
- R01FD003923 (Subvención/Contrato de la FDA de EE. UU.)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .