4-aminopyridin i episodisk ataksi type 2 (4AP in EA2)
12. november 2020 opdateret af: University of California, Los Angeles
Fase 2-undersøgelse af 4-aminopyridin til behandling af episodisk ataksi type 2
Episodisk ataksi type 2 (EA2) er en sjælden familiær neurologisk tilstand karakteriseret ved invaliderende episoder med svimmelhed og ubalance.
Siden den serendipitøse opdagelse af dramatisk respons af EA2 på acetazolamid, har acetazolamid været førstelinjebehandlingen af EA2.
Men for de patienter, der ikke reagerer på eller ikke kan tåle acetazolamid, er der ingen alternativ behandling.
Formålet med dette randomiserede forsøg er at teste, om 4-aminopyridin kan reducere ataksiepisoderne i EA2 som et alternativ til acetazolamid.
Finansieringskilde - FDA OOPD
Studieoversigt
Status
Trukket tilbage
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Denne undersøgelse har til formål at afgøre, om 4-aminopyridin (4AP) kan reducere anfald af ataksi hos patienter med episodisk ataksi type 2 (EA2), en sjælden, men ofte invaliderende tilstand. Episodisk ataksi (EA) er en gruppe af arvelige lidelser karakteriseret ved tilbagevendende, diskrete episoder af vertigo og ataksi, der er variabelt forbundet med progressiv ataksi. EA2, den mest almindelige og bedst karakteriserede af alle EA-syndromerne, er forårsaget af heterozygote mutationer i CACNA1A, som koder for hovedunderenheden af en neuronal spændingsstyret calciumkanal, Cav2.1.
Selvom observationsdata tyder på symptomatisk opløsning med acetazolamid hos mange EA2-patienter, fandt efterforskerne i vores patientdatabaser, at mindst en tredjedel af EA2-patienterne fortsat lider af invaliderende ataksi-anfald, enten på grund af ufuldstændig kontrol under behandling med acetazolamid eller på grund af intolerabilitet eller overfølsomhed til acetazolamid. For disse patienter er der ingen alternativ intervention. 4-Aminopyridin (4AP) har vist sig at være nyttigt hos en håndfuld patienter med EA2. For nylig modtog dalfampridin, en forlænget frigivelsesformulering af 4AP (AMPYRA) fra Acorda Therapeutics, FDA-godkendelse til at forbedre gang ved multipel sklerose.
Efterforskerne planlægger at rekruttere 20 forsøgspersoner med genetisk defineret EA2, som lider af hyppige ataksiepisoder (mindst 3 episoder om måneden) til at udføre et randomiseret forsøg med 4AP for at undersøge dets effektivitet og tolerabilitet i EA2. Undersøgelsespersoner vil blive rekrutteret ved UCLA og University of Rochester til at deltage i et randomiseret, dobbelt-blindt, dobbelt-crossover-forsøg med 4AP. Hver behandlingsperiode er 2 måneder med en 1-uges udvaskningsperiode mellem hver behandlingsperiode . Deltagende emner vil gennemgå standardiseret historie og fysisk undersøgelse på tidspunktet for tilmeldingen. Deltagerne vil logge deres ataksi-anfald dagligt ved hjælp af interaktivt stemmesvar (IVR) system og vil blive interviewet månedligt for hændelser og bivirkninger/toksicitet. Studiebesøg vil finde sted i begyndelsen og slutningen af undersøgelsen.
Undersøgelsestype
Interventionel
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
- University of California, Los Angeles (UCLA)
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Forenede Stater, 33612
- University of South Florida
-
-
New York
-
Rochester, New York, Forenede Stater, 14642
- University of Rochester School of Medicine
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Patienter vil blive inkluderet, hvis de:
- Har EA2 genetisk bekræftet at have mutationer i CACNA1A
- Er ≥ 18 år
- Tager ikke acetazolamid (på grund af intolerance, dårlig respons eller allergi)
- Er i stand til at vedligeholde en daglig log over ataksi-episoder og rapportere dagligt ved at bruge et interaktivt stemmeoptagelsessystem (IVR) gennem hele undersøgelsen
- Oplev ≥ 3 ataksi episoder om måneden i løbet af den to måneder lange screeningsperiode for at kvalificere sig til randomisering
Ekskluderingskriterier:
Patienter vil blive udelukket, hvis de:
- Har anfald eller en historie med anfald
- Har førstegradsslægtninge med EA2 og anfald
- Har nyresygdom med nedsat funktion (kreatininclearance CrCl≤50ml/min)
- Er gravid eller ammer (kvinder i den fødedygtige alder vil blive testet for graviditet og skal bruge prævention)
- Er ude af stand til at overholde studiekravet
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Undersøg medicin
4-aminopyridin 10 mg to gange dagligt i 8 uger
|
|
|
Eksperimentel: Placebo
placebo to gange dagligt i 8 uger
|
Placebo
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
hyppigheden af ataksiepisoder
Tidsramme: 11 måneder
|
Forsøgsdeltagere har hyppige episoder af ataksi ved baseline.
Deltagerne vil dagligt dokumentere, om ataksi-hændelser opstod i løbet af den 2-måneders screeningsperiode og den 9-måneders undersøgelsesperiode ved at ringe til et gratis nummer og deltage i et Interactive Voice Response (IVR) system.
|
11 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
indflydelse på daglige aktiviteter
Tidsramme: 11 måneder
|
Deltagerne vil bruge IVR til at logge indvirkningen (på en skala fra 0-3) af ataksihændelser, hvis nogen, på deres daglige aktiviteter:
|
11 måneder
|
|
varighed af ataksiepisoder
Tidsramme: 11 måneder
|
Studiedeltagere vil bruge IVR dagligt til at logge varigheden af ataksihændelser, hvis nogen, i timer.
|
11 måneder
|
|
sværhedsgraden af ataksiepisoder
Tidsramme: 11 måneder
|
Studiedeltagere vil bruge IVR dagligt til at logge sværhedsgraden af ataksihændelser, hvis nogen, på en skala fra 1-9: (1) mild (9) meget alvorlig |
11 måneder
|
|
behandlingstilfredshed
Tidsramme: 9 måneder
|
Undersøgelsesdeltageren vil svare via telefoninterview på 11-elementer Treatment Satisfaction Questionnaire for Medicine (TSQM Version 2) ved afslutningen af hver af de fire behandlingsperioder.
|
9 måneder
|
|
Toksicitet
Tidsramme: 9 måneder
|
Studiedeltageren vil blive interviewet telefonisk vedrørende toksicitet ved hjælp af [Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0] på to forskellige tidspunkter (4 uger, 8 uger) af hver 8-ugers behandlingsperiode.
Spektrum og sværhedsgrad af toksicitet og udbredelsen blandt forsøgsdeltagere vil blive dokumenteret.
|
9 måneder
|
|
Bivirkninger
Tidsramme: 9 måneder
|
Studiedeltageren vil logge bivirkninger, efterhånden som de opstår (rapportering af anfaldene eller andre alvorlige bivirkninger øjeblikkeligt til efterforskerne) og vil blive interviewet telefonisk vedrørende bivirkninger på to forskellige tidspunkter (4 uger, 8 uger) af hver 8-ugers behandling Periode.
Spektrum af bivirkninger og forekomsten blandt de behandlede vil blive dokumenteret.
|
9 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Joanna C Jen, MD PhD, University of California, Los Angeles
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992 Jun;30(6):473-83.
- Stone AA, Shiffman S, Schwartz JE, Broderick JE, Hufford MR. Patient compliance with paper and electronic diaries. Control Clin Trials. 2003 Apr;24(2):182-99. doi: 10.1016/s0197-2456(02)00320-3.
- Atkinson MJ, Sinha A, Hass SL, Colman SS, Kumar RN, Brod M, Rowland CR. Validation of a general measure of treatment satisfaction, the Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), using a national panel study of chronic disease. Health Qual Life Outcomes. 2004 Feb 26;2:12. doi: 10.1186/1477-7525-2-12.
- Bever CT Jr, Young D, Anderson PA, Krumholz A, Conway K, Leslie J, Eddington N, Plaisance KI, Panitch HS, Dhib-Jalbut S, et al. The effects of 4-aminopyridine in multiple sclerosis patients: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind, concentration-controlled, crossover trial. Neurology. 1994 Jun;44(6):1054-9. doi: 10.1212/wnl.44.6.1054.
- DuMouchel W, Groer PG. A Bayesian methodology for scaling radiation studies from animals to man. Health Phys. 1989;57 Suppl 1:411-8. doi: 10.1097/00004032-198907001-00058.
- Glasauer S, Strupp M, Kalla R, Buttner U, Brandt T. Effect of 4-aminopyridine on upbeat and downbeat nystagmus elucidates the mechanism of downbeat nystagmus. Ann N Y Acad Sci. 2005 Apr;1039:528-31. doi: 10.1196/annals.1325.060.
- Griggs RC, Moxley RT 3rd, Lafrance RA, McQuillen J. Hereditary paroxysmal ataxia: response to acetazolamide. Neurology. 1978 Dec;28(12):1259-64. doi: 10.1212/wnl.28.12.1259.
- Imbrici P, Jaffe SL, Eunson LH, Davies NP, Herd C, Robertson R, Kullmann DM, Hanna MG. Dysfunction of the brain calcium channel CaV2.1 in absence epilepsy and episodic ataxia. Brain. 2004 Dec;127(Pt 12):2682-92. doi: 10.1093/brain/awh301. Epub 2004 Oct 13.
- Harno H, Heikkinen S, Kaunisto MA, Kallela M, Hakkinen AM, Wessman M, Farkkila M, Lundbom N. Decreased cerebellar total creatine in episodic ataxia type 2: a 1H MRS study. Neurology. 2005 Feb 8;64(3):542-4. doi: 10.1212/01.WNL.0000150589.26350.3D.
- Hoebeek FE, Stahl JS, van Alphen AM, Schonewille M, Luo C, Rutteman M, van den Maagdenberg AM, Molenaar PC, Goossens HH, Frens MA, De Zeeuw CI. Increased noise level of purkinje cell activities minimizes impact of their modulation during sensorimotor control. Neuron. 2005 Mar 24;45(6):953-65. doi: 10.1016/j.neuron.2005.02.012.
- Jen J, Kim GW, Baloh RW. Clinical spectrum of episodic ataxia type 2. Neurology. 2004 Jan 13;62(1):17-22. doi: 10.1212/01.wnl.0000101675.61074.50.
- Jen JC, Graves TD, Hess EJ, Hanna MG, Griggs RC, Baloh RW; CINCH investigators. Primary episodic ataxias: diagnosis, pathogenesis and treatment. Brain. 2007 Oct;130(Pt 10):2484-93. doi: 10.1093/brain/awm126. Epub 2007 Jun 15.
- Jouvenceau A, Eunson LH, Spauschus A, Ramesh V, Zuberi SM, Kullmann DM, Hanna MG. Human epilepsy associated with dysfunction of the brain P/Q-type calcium channel. Lancet. 2001 Sep 8;358(9284):801-7. doi: 10.1016/S0140-6736(01)05971-2.
- Lohle M, Schrempf W, Wolz M, Reichmann H, Storch A. Potassium channel blocker 4-aminopyridine is effective in interictal cerebellar symptoms in episodic ataxia type 2--a video case report. Mov Disord. 2008 Jul 15;23(9):1314-6. doi: 10.1002/mds.22071.
- March B, Cardi T. Assessment of the cardiac safety of fampridine-SR sustained-release tablets in a thorough QT/QTc evaluation at therapeutic and supratherapeutic doses in healthy individuals. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Dec;18(12):1807-15. doi: 10.1517/13543780903443096.
- McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. N Engl J Med. 1989 Dec 7;321(23):1567-71. doi: 10.1056/NEJM198912073212303.
- Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, Lamerdin JE, Mohrenweiser HW, Bulman DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, van Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell. 1996 Nov 1;87(3):543-52. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81373-2.
- Palermo TM, Valenzuela D, Stork PP. A randomized trial of electronic versus paper pain diaries in children: impact on compliance, accuracy, and acceptability. Pain. 2004 Feb;107(3):213-219. doi: 10.1016/j.pain.2003.10.005.
- Sappey-Marinier D, Vighetto A, Peyron R, Broussolle E, Bonmartin A. Phosphorus and proton magnetic resonance spectroscopy in episodic ataxia type 2. Ann Neurol. 1999 Aug;46(2):256-9. doi: 10.1002/1531-8249(199908)46:23.0.co;2-6.
- Smith W, Swan S, Marbury T, Henney H 3rd. Single-Dose pharmacokinetics of sustained-release fampridine (Fampridine-SR) in healthy volunteers and adults with renal impairment. J Clin Pharmacol. 2010 Feb;50(2):151-9. doi: 10.1177/0091270009344857. Epub 2009 Dec 4.
- Spyker DA, Lynch C, Shabanowitz J, Sinn JA. Poisoning with 4-aminopyridine: report of three cases. Clin Toxicol. 1980 Jun;16(4):487-97. doi: 10.3109/15563658008989978.
- Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Aminopyridine improves clinical signs in multiple sclerosis. Ann Neurol. 1987 Jan;21(1):71-7. doi: 10.1002/ana.410210113.
- Stone AA, Shiffman S, Schwartz JE, Broderick JE, Hufford MR. Patient non-compliance with paper diaries. BMJ. 2002 May 18;324(7347):1193-4. doi: 10.1136/bmj.324.7347.1193. No abstract available.
- Strupp M, Schuler O, Krafczyk S, Jahn K, Schautzer F, Buttner U, Brandt T. Treatment of downbeat nystagmus with 3,4-diaminopyridine: a placebo-controlled study. Neurology. 2003 Jul 22;61(2):165-70. doi: 10.1212/01.wnl.0000078893.41040.56.
- Strupp M, Kalla R, Dichgans M, Freilinger T, Glasauer S, Brandt T. Treatment of episodic ataxia type 2 with the potassium channel blocker 4-aminopyridine. Neurology. 2004 May 11;62(9):1623-5. doi: 10.1212/01.wnl.0000125691.74109.53.
- van den Maagdenberg AM, Pietrobon D, Pizzorusso T, Kaja S, Broos LA, Cesetti T, van de Ven RC, Tottene A, van der Kaa J, Plomp JJ, Frants RR, Ferrari MD. A Cacna1a knockin migraine mouse model with increased susceptibility to cortical spreading depression. Neuron. 2004 Mar 4;41(5):701-10. doi: 10.1016/s0896-6273(04)00085-6.
- van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM, van Loenen AC, Nauta JJ, Taphoorn MJ, van Walbeek HK, Koetsier JC. The effect of 4-aminopyridine on clinical signs in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, cross-over study. Ann Neurol. 1992 Aug;32(2):123-30. doi: 10.1002/ana.410320203.
- Vollmer T, Blight AR, Henney HR 3rd. Steady-state pharmacokinetics and tolerability of orally administered fampridine sustained-release 10-mg tablets in patients with multiple sclerosis: a 2-week, open-label, follow-up study. Clin Ther. 2009 Oct;31(10):2215-23. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.10.007.
- Vollmer T, Henney HR 3rd. Pharmacokinetics and tolerability of single escalating doses of fampridine sustained-release tablets in patients with multiple sclerosis: a Phase I-II, open-label trial. Clin Ther. 2009 Oct;31(10):2206-14. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.10.008.
- Walter JT, Alvina K, Womack MD, Chevez C, Khodakhah K. Decreases in the precision of Purkinje cell pacemaking cause cerebellar dysfunction and ataxia. Nat Neurosci. 2006 Mar;9(3):389-97. doi: 10.1038/nn1648. Epub 2006 Feb 12.
- Weisz CJ, Raike RS, Soria-Jasso LE, Hess EJ. Potassium channel blockers inhibit the triggers of attacks in the calcium channel mouse mutant tottering. J Neurosci. 2005 Apr 20;25(16):4141-5. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0098-05.2005.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
27. maj 2011
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
2. marts 2012
Først opslået (Skøn)
5. marts 2012
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
16. november 2020
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
12. november 2020
Sidst verificeret
1. november 2020
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Øjensygdomme
- Neurologiske manifestationer
- Dyskinesier
- Sygdomme i kranienerve
- Øjenmotilitetsforstyrrelser
- Cerebellære sygdomme
- Ataksi
- Cerebellar ataksi
- Nystagmus, patologisk
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Membrantransportmodulatorer
- Kaliumkanalblokkere
- 4-aminopyridin
Andre undersøgelses-id-numre
- CINCH-EA2
- R01FD003923 (U.S. FDA-tilskud/-kontrakt)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Episodisk ataksi type 2
-
Biohaven Pharmaceuticals, Inc.Aktiv, ikke rekrutterendeSpinocerebellære ataksier | Spinocerebellar Ataksi Genotype Type 1 | Spinocerebellar Ataksi Genotype Type 2 | Spinocerebellar Ataksi Genotype Type 3 | Spinocerebellar Ataxia Genotype Type 6 | Spinocerebellar Ataksi Genotype Type 7 | Spinocerebellar Ataxia Genotype Type 8 | Spinocerebellar Ataxia Genotype...Forenede Stater
-
Federico II UniversityAfsluttetSPINOCEREBELLAR ATAXIA 2Italien
-
University of ChicagoPfizer; Biogen; APDM Wearable TechnologiesAktiv, ikke rekrutterendeSpinocerebellar ataksi type 3 | Friedreich Ataxia | Spinocerebellar ataksi type 1 | Spinocerebellar ataksi type 2 | Spinocerebellar ataksi type 6Forenede Stater
-
Azienda Socio Sanitaria Territoriale degli Spedali...AfsluttetCerebellar ataksi | Multipel systematrofi | Spinocerebellære ataksier | Spinocerebellare degenerationer | Spinocerebellar ataksi 3 | Friedreich Ataxia | Spinocerebellar ataksi type 1 | Spinocerebellar ataksi type 2 | Ataksi, Spinocerebellar | Ataksi, cerebellar | Ataksi Med Oculomotor ApraxiaItalien
-
Sanford HealthNational Ataxia Foundation; Beyond Batten Disease Foundation; Pitt Hopkins... og andre samarbejdspartnereRekrutteringMitokondrielle sygdomme | Retinitis Pigmentosa | Myasthenia gravis | Eosinofil gastroenteritis | Multipel systematrofi | Leiomyosarkom | Leukodystrofi | Anal fistel | Spinocerebellar ataksi type 3 | Friedreich Ataxia | Kennedys sygdom | Lyme sygdom | Hæmofagocytisk lymfohistiocytose | Spinocerebellar ataksi type 1 | Spinocerebellar... og andre forholdForenede Stater, Australien
Kliniske forsøg med Placebo
-
SamA Pharmaceutical Co., LtdUkendtAkut bronkitis | Akut øvre luftvejsinfektionKorea, Republikken
-
National Institute on Drug Abuse (NIDA)AfsluttetBrug af cannabisForenede Stater
-
AstraZenecaParexel; Spandauer Damm 130; 14050; Berlin, GermanyAfsluttetMandlige forsøgspersoner med type II-diabetes (T2DM)Tyskland
-
Heptares Therapeutics LimitedAfsluttetFarmakokinetik | SikkerhedsproblemerDet Forenede Kongerige
-
Regado Biosciences, Inc.AfsluttetSund frivilligForenede Stater
-
Texas A&M UniversityNutraboltAfsluttetGlucose and Insulin Response
-
Longeveron Inc.AfsluttetHypoplastisk venstre hjerte syndromForenede Stater
-
ItalfarmacoAfsluttetBeckers muskeldystrofiHolland, Italien
-
Universidade Estadual de LondrinaConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico; Coordination...AfsluttetSund og rask | Kropssammensætning