4-Aminopiridina na Ataxia Episódica Tipo 2 (4AP in EA2)
12 de novembro de 2020 atualizado por: University of California, Los Angeles
Estudo de Fase 2 de 4-Aminopiridina para o Tratamento de Ataxia Episódica Tipo 2
A ataxia episódica tipo 2 (EA2) é uma condição neurológica familiar rara caracterizada por episódios debilitantes de vertigem e desequilíbrio.
Desde a descoberta fortuita da resposta dramática do EA2 à acetazolamida, a acetazolamida tem sido o tratamento de primeira linha para o EA2.
No entanto, para os pacientes que não respondem ou não toleram a acetazolamida, não há tratamento alternativo.
O objetivo deste estudo randomizado é testar se a 4-aminopiridina pode reduzir os episódios de ataxia na EA2 como alternativa à acetazolamida.
Fonte de Financiamento - FDA OOPD
Visão geral do estudo
Status
Retirado
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo tem como objetivo determinar se a 4-aminopiridina (4AP) pode reduzir os ataques de ataxia em pacientes com ataxia episódica tipo 2 (EA2), uma condição rara, mas frequentemente debilitante. A ataxia episódica (EA) é um grupo de doenças hereditárias caracterizadas por episódios recorrentes e discretos de vertigem e ataxia, variável associada à ataxia progressiva. A EA2, a mais comum e a mais bem caracterizada de todas as síndromes de EA, é causada por mutações heterozigóticas em CACNA1A, que codifica a subunidade principal de um canal de cálcio dependente de voltagem neuronal, Cav2.1.
Embora os dados observacionais sugiram resolução sintomática com acetazolamida em muitos pacientes com EA2, os pesquisadores descobriram em nossos bancos de dados de pacientes que pelo menos um terço dos pacientes com EA2 continuam a sofrer ataques de ataxia debilitantes, devido ao controle incompleto durante o uso de acetazolamida ou devido à intolerabilidade ou hipersensibilidade à acetazolamida. Para esses pacientes, não há intervenção alternativa. Descobriu-se que a 4-aminopiridina (4AP) é útil em alguns pacientes com EA2. Recentemente, a dalfampridina, uma formulação de liberação prolongada de 4AP (AMPYRA) da Acorda Therapeutics, recebeu a aprovação do FDA para melhorar a marcha na esclerose múltipla.
Os investigadores planejam recrutar 20 indivíduos com EA2 geneticamente definidos que sofrem episódios frequentes de ataxia (pelo menos 3 episódios por mês) para realizar um estudo randomizado de 4AP para examinar sua eficácia e tolerabilidade em EA2. Os sujeitos do estudo serão recrutados na UCLA e na Universidade de Rochester para participar de um estudo randomizado, duplo-cego e duplo cruzado de 4AP. Cada período de tratamento é de 2 meses com um período de wash-out de 1 semana entre cada período de tratamento . Os indivíduos participantes serão submetidos a história padronizada e exame físico no momento da inscrição. Os participantes registrarão seus ataques de ataxia diariamente pelo sistema de resposta de voz interativa (IVR) e serão entrevistados mensalmente para eventos e efeitos colaterais/toxicidade. As visitas do estudo ocorrerão no início e no final do estudo.
Tipo de estudo
Intervencional
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
-
-
California
-
Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- University of California, Los Angeles (UCLA)
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- University of South Florida
-
-
New York
-
Rochester, New York, Estados Unidos, 14642
- University of Rochester School of Medicine
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
Os pacientes serão incluídos se:
- Tem EA2 geneticamente confirmado para abrigar mutações em CACNA1A
- Têm ≥ 18 anos de idade
- Não está tomando acetazolamida (devido à intolerância, má resposta ou alergia)
- São capazes de manter um registro diário do(s) episódio(s) de ataxia e relatar diariamente usando um Sistema Interativo de Gravação de Voz (IVR) durante todo o estudo
- Experiência ≥ 3 episódios de ataxia por mês durante o período de triagem de dois meses para se qualificar para randomização
Critério de exclusão:
Serão excluídos os pacientes que:
- Tem convulsões ou histórico de convulsões
- Ter parentes de primeiro grau com EA2 e convulsões
- Tem doença renal com função prejudicada (depuração de creatinina CrCl≤50ml/min)
- Está grávida ou amamentando (mulheres em idade fértil serão testadas para gravidez e devem estar usando controle de natalidade)
- Não conseguem cumprir o requisito do estudo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Medicação do estudo
4-aminopiridina 10 mg duas vezes ao dia por 8 semanas
|
|
|
Experimental: Placebo
placebo duas vezes ao dia por 8 semanas
|
Placebo
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
a frequência de episódios de ataxia
Prazo: 11 meses
|
Os participantes do estudo têm episódios frequentes de ataxia no início do estudo.
Os participantes documentarão diariamente se os eventos de ataxia ocorreram durante o período de triagem de 2 meses e o período de estudo de 9 meses ligando para um número gratuito e participando de um sistema de Resposta de Voz Interativa (IVR).
|
11 meses
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
impacto nas atividades diárias
Prazo: 11 meses
|
Os participantes usarão o IVR para registrar o impacto (em uma escala de 0-3) de eventos de ataxia, se houver, em suas atividades diárias:
|
11 meses
|
|
duração dos episódios de ataxia
Prazo: 11 meses
|
Os participantes do estudo usarão IVR diariamente para registrar a duração dos eventos de ataxia, se houver, em horas.
|
11 meses
|
|
gravidade dos episódios de ataxia
Prazo: 11 meses
|
Os participantes do estudo usarão IVR diariamente para registrar a gravidade dos eventos de ataxia, se houver, em uma escala de 1-9: (1) leve (9) muito grave |
11 meses
|
|
satisfação com o tratamento
Prazo: 9 meses
|
O participante do estudo responderá por entrevista telefônica ao Questionário de Satisfação do Tratamento de 11 itens para Medicamentos (TSQM Versão 2) no final de cada um dos quatro períodos de tratamento.
|
9 meses
|
|
Toxicidade
Prazo: 9 meses
|
O participante do estudo será entrevistado por telefone em relação à toxicidade usando os [Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Versão 4.0] em dois momentos diferentes (4 semanas, 8 semanas) de cada período de tratamento de 8 semanas.
O espectro e a gravidade da toxicidade e a prevalência entre os participantes do estudo serão documentados.
|
9 meses
|
|
Efeitos colaterais
Prazo: 9 meses
|
O participante do estudo registrará os efeitos colaterais à medida que ocorrerem (relatando as convulsões ou outros efeitos colaterais graves imediatamente aos investigadores) e será entrevistado por telefone sobre os efeitos colaterais em dois momentos diferentes (4 semanas, 8 semanas) de cada tratamento de 8 semanas Período.
O espectro de efeitos colaterais e a prevalência entre os tratados serão documentados.
|
9 meses
|
Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Joanna C Jen, MD PhD, University of California, Los Angeles
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992 Jun;30(6):473-83.
- Stone AA, Shiffman S, Schwartz JE, Broderick JE, Hufford MR. Patient compliance with paper and electronic diaries. Control Clin Trials. 2003 Apr;24(2):182-99. doi: 10.1016/s0197-2456(02)00320-3.
- Atkinson MJ, Sinha A, Hass SL, Colman SS, Kumar RN, Brod M, Rowland CR. Validation of a general measure of treatment satisfaction, the Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), using a national panel study of chronic disease. Health Qual Life Outcomes. 2004 Feb 26;2:12. doi: 10.1186/1477-7525-2-12.
- Bever CT Jr, Young D, Anderson PA, Krumholz A, Conway K, Leslie J, Eddington N, Plaisance KI, Panitch HS, Dhib-Jalbut S, et al. The effects of 4-aminopyridine in multiple sclerosis patients: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind, concentration-controlled, crossover trial. Neurology. 1994 Jun;44(6):1054-9. doi: 10.1212/wnl.44.6.1054.
- DuMouchel W, Groer PG. A Bayesian methodology for scaling radiation studies from animals to man. Health Phys. 1989;57 Suppl 1:411-8. doi: 10.1097/00004032-198907001-00058.
- Glasauer S, Strupp M, Kalla R, Buttner U, Brandt T. Effect of 4-aminopyridine on upbeat and downbeat nystagmus elucidates the mechanism of downbeat nystagmus. Ann N Y Acad Sci. 2005 Apr;1039:528-31. doi: 10.1196/annals.1325.060.
- Griggs RC, Moxley RT 3rd, Lafrance RA, McQuillen J. Hereditary paroxysmal ataxia: response to acetazolamide. Neurology. 1978 Dec;28(12):1259-64. doi: 10.1212/wnl.28.12.1259.
- Imbrici P, Jaffe SL, Eunson LH, Davies NP, Herd C, Robertson R, Kullmann DM, Hanna MG. Dysfunction of the brain calcium channel CaV2.1 in absence epilepsy and episodic ataxia. Brain. 2004 Dec;127(Pt 12):2682-92. doi: 10.1093/brain/awh301. Epub 2004 Oct 13.
- Harno H, Heikkinen S, Kaunisto MA, Kallela M, Hakkinen AM, Wessman M, Farkkila M, Lundbom N. Decreased cerebellar total creatine in episodic ataxia type 2: a 1H MRS study. Neurology. 2005 Feb 8;64(3):542-4. doi: 10.1212/01.WNL.0000150589.26350.3D.
- Hoebeek FE, Stahl JS, van Alphen AM, Schonewille M, Luo C, Rutteman M, van den Maagdenberg AM, Molenaar PC, Goossens HH, Frens MA, De Zeeuw CI. Increased noise level of purkinje cell activities minimizes impact of their modulation during sensorimotor control. Neuron. 2005 Mar 24;45(6):953-65. doi: 10.1016/j.neuron.2005.02.012.
- Jen J, Kim GW, Baloh RW. Clinical spectrum of episodic ataxia type 2. Neurology. 2004 Jan 13;62(1):17-22. doi: 10.1212/01.wnl.0000101675.61074.50.
- Jen JC, Graves TD, Hess EJ, Hanna MG, Griggs RC, Baloh RW; CINCH investigators. Primary episodic ataxias: diagnosis, pathogenesis and treatment. Brain. 2007 Oct;130(Pt 10):2484-93. doi: 10.1093/brain/awm126. Epub 2007 Jun 15.
- Jouvenceau A, Eunson LH, Spauschus A, Ramesh V, Zuberi SM, Kullmann DM, Hanna MG. Human epilepsy associated with dysfunction of the brain P/Q-type calcium channel. Lancet. 2001 Sep 8;358(9284):801-7. doi: 10.1016/S0140-6736(01)05971-2.
- Lohle M, Schrempf W, Wolz M, Reichmann H, Storch A. Potassium channel blocker 4-aminopyridine is effective in interictal cerebellar symptoms in episodic ataxia type 2--a video case report. Mov Disord. 2008 Jul 15;23(9):1314-6. doi: 10.1002/mds.22071.
- March B, Cardi T. Assessment of the cardiac safety of fampridine-SR sustained-release tablets in a thorough QT/QTc evaluation at therapeutic and supratherapeutic doses in healthy individuals. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Dec;18(12):1807-15. doi: 10.1517/13543780903443096.
- McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. N Engl J Med. 1989 Dec 7;321(23):1567-71. doi: 10.1056/NEJM198912073212303.
- Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, Lamerdin JE, Mohrenweiser HW, Bulman DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, van Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell. 1996 Nov 1;87(3):543-52. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81373-2.
- Palermo TM, Valenzuela D, Stork PP. A randomized trial of electronic versus paper pain diaries in children: impact on compliance, accuracy, and acceptability. Pain. 2004 Feb;107(3):213-219. doi: 10.1016/j.pain.2003.10.005.
- Sappey-Marinier D, Vighetto A, Peyron R, Broussolle E, Bonmartin A. Phosphorus and proton magnetic resonance spectroscopy in episodic ataxia type 2. Ann Neurol. 1999 Aug;46(2):256-9. doi: 10.1002/1531-8249(199908)46:23.0.co;2-6.
- Smith W, Swan S, Marbury T, Henney H 3rd. Single-Dose pharmacokinetics of sustained-release fampridine (Fampridine-SR) in healthy volunteers and adults with renal impairment. J Clin Pharmacol. 2010 Feb;50(2):151-9. doi: 10.1177/0091270009344857. Epub 2009 Dec 4.
- Spyker DA, Lynch C, Shabanowitz J, Sinn JA. Poisoning with 4-aminopyridine: report of three cases. Clin Toxicol. 1980 Jun;16(4):487-97. doi: 10.3109/15563658008989978.
- Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Aminopyridine improves clinical signs in multiple sclerosis. Ann Neurol. 1987 Jan;21(1):71-7. doi: 10.1002/ana.410210113.
- Stone AA, Shiffman S, Schwartz JE, Broderick JE, Hufford MR. Patient non-compliance with paper diaries. BMJ. 2002 May 18;324(7347):1193-4. doi: 10.1136/bmj.324.7347.1193. No abstract available.
- Strupp M, Schuler O, Krafczyk S, Jahn K, Schautzer F, Buttner U, Brandt T. Treatment of downbeat nystagmus with 3,4-diaminopyridine: a placebo-controlled study. Neurology. 2003 Jul 22;61(2):165-70. doi: 10.1212/01.wnl.0000078893.41040.56.
- Strupp M, Kalla R, Dichgans M, Freilinger T, Glasauer S, Brandt T. Treatment of episodic ataxia type 2 with the potassium channel blocker 4-aminopyridine. Neurology. 2004 May 11;62(9):1623-5. doi: 10.1212/01.wnl.0000125691.74109.53.
- van den Maagdenberg AM, Pietrobon D, Pizzorusso T, Kaja S, Broos LA, Cesetti T, van de Ven RC, Tottene A, van der Kaa J, Plomp JJ, Frants RR, Ferrari MD. A Cacna1a knockin migraine mouse model with increased susceptibility to cortical spreading depression. Neuron. 2004 Mar 4;41(5):701-10. doi: 10.1016/s0896-6273(04)00085-6.
- van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM, van Loenen AC, Nauta JJ, Taphoorn MJ, van Walbeek HK, Koetsier JC. The effect of 4-aminopyridine on clinical signs in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, cross-over study. Ann Neurol. 1992 Aug;32(2):123-30. doi: 10.1002/ana.410320203.
- Vollmer T, Blight AR, Henney HR 3rd. Steady-state pharmacokinetics and tolerability of orally administered fampridine sustained-release 10-mg tablets in patients with multiple sclerosis: a 2-week, open-label, follow-up study. Clin Ther. 2009 Oct;31(10):2215-23. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.10.007.
- Vollmer T, Henney HR 3rd. Pharmacokinetics and tolerability of single escalating doses of fampridine sustained-release tablets in patients with multiple sclerosis: a Phase I-II, open-label trial. Clin Ther. 2009 Oct;31(10):2206-14. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.10.008.
- Walter JT, Alvina K, Womack MD, Chevez C, Khodakhah K. Decreases in the precision of Purkinje cell pacemaking cause cerebellar dysfunction and ataxia. Nat Neurosci. 2006 Mar;9(3):389-97. doi: 10.1038/nn1648. Epub 2006 Feb 12.
- Weisz CJ, Raike RS, Soria-Jasso LE, Hess EJ. Potassium channel blockers inhibit the triggers of attacks in the calcium channel mouse mutant tottering. J Neurosci. 2005 Apr 20;25(16):4141-5. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0098-05.2005.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
27 de maio de 2011
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
2 de março de 2012
Primeira postagem (Estimativa)
5 de março de 2012
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
16 de novembro de 2020
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
12 de novembro de 2020
Última verificação
1 de novembro de 2020
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças oculares
- Manifestações Neurológicas
- Discinesias
- Doenças do Nervo Craniano
- Distúrbios da motilidade ocular
- Doenças Cerebelares
- Ataxia
- Ataxia Cerebelar
- Nistagmo Patológico
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Moduladores de transporte de membrana
- Bloqueadores dos Canais de Potássio
- 4-Aminopiridina
Outros números de identificação do estudo
- CINCH-EA2
- R01FD003923 (Concessão/Contrato da FDA dos EUA)
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .