Estudio de fase I de AT13148, un nuevo inhibidor de la quinasa AGC

Criterios de inclusión:

1. Tumores sólidos avanzados histológicamente probados, refractarios al tratamiento convencional, o para los que no existe o el paciente rechaza una terapia convencional. El tejido tumoral incluido en parafina debe estar disponible para la prueba del estado de mutación genética.
2. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
3. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0, 1 o 2

4. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de AT13148 tomada entre los días -7 y -4.

   Valor de prueba de laboratorio requerido

   Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL

   Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9 /L

   Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

   Glucosa en ayunas ≤ 7 mmol/L

   Cualquiera:

   Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)

   O:

   Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x (ULN) a menos que aumenten debido a un tumor, en cuyo caso se permite hasta 5 x ULN

   Cualquiera:

   Depuración de creatinina calculada ≥ 50 ml/min

   O:

   Medición de aclaramiento de isótopos ≥ 50 ml/min (sin corregir)

5. Función pulmonar adecuada indicada por un nivel de saturación de oxígeno en reposo (en el aire) ≥ 94 %, un factor de transferencia de CO > 60 %
6. 18 años o más
7. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y seguimiento

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina (excepto los agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para el cáncer de próstata), inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas previas (seis semanas para nitrosoureas, mitomicina-C) y 4 semanas para medicamentos en investigación ) antes del tratamiento.
2. Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades de Grado 1, que en opinión del Investigador y la Oficina de Desarrollo de Fármacos (DDO) no deben excluir al paciente.
3. Metástasis cerebrales sintomáticas (si están presentes, deben haber sido estables durante > 3 meses).
4. Capacidad de quedar embarazada (o ya embarazada o lactando). Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y acepten usar dos formas de anticoncepción altamente efectivas (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón, tienen un dispositivo intrauterino y condón, diafragma con gel espermicida y preservativo) durante el estudio y durante los seis meses siguientes se consideran elegibles.
5. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción altamente efectiva [preservativo más espermicida] durante el estudio y durante los seis meses posteriores). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (p. preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.
6. Cirugía torácica o abdominal mayor de la que el paciente aún no se ha recuperado.
7. En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
8. Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
9. Antecedentes de enfermedad autoinmune o alergia conocida al maní.
10. Hipotensión concurrente definida como una presión arterial (PA) sistólica basal en decúbito supino < 90 mmHg.
11. Pacientes que reciben tratamiento antihipertensivo o tratamiento con bloqueadores beta o agentes de calcio limitantes de la frecuencia. Se debe aplicar un período de lavado de 5 veces la vida media del fármaco tras la suspensión de cualquiera de estos tratamientos.
12. Insuficiencia cardiaca congestiva concurrente, historia previa de enfermedad cardiaca clase III/IV (New York Heart Association [NYHA]), historia previa de isquemia cardiaca o historia previa de arritmia cardiaca. Angioplastia coronaria o colocación de stent en los 12 meses anteriores.
13. Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 50%. En todos los pacientes se debe realizar una exploración de adquisición multi-gated (MUGA) o un ecocardiograma (ECHO).
14. Diabetes concurrente que requiere tratamiento (la diabetes controlada con dieta sería aceptable).
15. Trasplante previo de médula ósea o haber recibido radioterapia extensa en más del 25% de la médula ósea dentro de las ocho semanas.
16. Antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial subyacente.
17. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el estudio clínico.
18. Es un participante o planea participar en otro estudio clínico de intervención mientras participa en este estudio. La participación en un estudio observacional sería aceptable.