Phase-I-Studie zu AT13148, einem neuartigen AGC-Kinase-Inhibitor

Einschlusskriterien:

1. Histologisch nachgewiesene fortgeschrittene solide Tumoren, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für die es keine konventionelle Therapie gibt oder die der Patient ablehnt. Für die genetische Mutationsstatusprüfung muss in Paraffin eingebettetes Tumorgewebe verfügbar sein.
2. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
3. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0, 1 oder 2

4. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten aufgeführten Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis AT13148 zwischen Tag -7 und -4 durchgeführt werden.

   Labortestwert erforderlich

   Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl

   Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9 /L

   Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L

   Nüchternglukose ≤ 7 mmol/L

   Entweder:

   Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

   Oder:

   Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN), es sei denn, sie sind aufgrund eines Tumors erhöht. In diesem Fall sind bis zu 5 x ULN zulässig

   Entweder:

   Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

   Oder:

   Isotopen-Clearance-Messung ≥ 50 ml/min (unkorrigiert)

5. Angemessene Lungenfunktion, angezeigt durch einen Ruhesauerstoffsättigungsgrad (in der Luft) ≥ 94 %, einen CO-Transferfaktor > 60 %
6. 18 Jahre oder älter
7. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Mitarbeit bei der Behandlung und Nachsorge

Ausschlusskriterien:

1. Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), endokrine Therapie (außer Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) bei Prostatakrebs), Immuntherapie oder Chemotherapie während der letzten vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C) und 4 Wochen für Prüfpräparate ) vor der Behandlung.
2. Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon bilden Alopezie oder bestimmte Toxizitäten Grad 1, die nach Ansicht des Prüfarztes und des Drug Development Office (DDO) den Patienten nicht ausschließen sollten.
3. Symptomatische Hirnmetastasen (sofern vorhanden, müssen diese seit > 3 Monaten stabil sein).
4. Fähigkeit, schwanger zu werden (oder bereits schwanger zu sein oder zu stillen). Allerdings verfügen die Patientinnen, bei denen vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegt und die sich bereit erklären, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom) anzuwenden, über ein Intrauterinpessar und ein Kondom sowie ein Diaphragma mit Spermizidgel und Kondom) während der Studie und für sechs Monate danach gelten als förderfähig.
5. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie während der Studie und sechs Monate danach eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] anwenden). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte empfohlen werden, Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden (z. B. Kondom plus Spermizidgel), um eine Exposition des Fötus oder Neugeborenen zu verhindern.
6. Größere Brust- oder Bauchoperation, von der sich der Patient noch nicht erholt hat.
7. Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion.
8. Es ist bekannt, dass es serologisch positiv auf Hepatitis B, Hepatitis C oder das Humane Immundefizienzvirus (HIV) ist.
9. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder einer bekannten Allergie gegen Erdnüsse.
10. Gleichzeitige Hypotonie, definiert als ein systolischer Ausgangsblutdruck (BP) in Rückenlage < 90 mmHg.
11. Patienten, die eine blutdrucksenkende Behandlung oder eine Behandlung mit Betablockern oder frequenzlimitierenden Kalziummitteln erhalten. Nach dem Absetzen einer dieser Behandlungen sollte eine Auswaschphase von der 5-fachen Halbwertszeit des Arzneimittels eingehalten werden.
12. Gleichzeitige Herzinsuffizienz, Vorgeschichte einer Herzerkrankung der Klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), Vorgeschichte einer kardialen Ischämie oder Vorgeschichte einer Herzrhythmusstörung. Koronarangioplastie oder Stenting in den letzten 12 Monaten.
13. Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %. Bei allen Patienten muss ein MUGA-Scan (Multi-Gated Acquisition) oder ein Echokardiogramm (ECHO) durchgeführt werden.
14. Gleichzeitiger behandlungsbedürftiger Diabetes (diätkontrollierter Diabetes wäre akzeptabel).
15. Vorherige Knochenmarktransplantation oder umfassende Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks innerhalb von acht Wochen.
16. Eine Vorgeschichte oder eine zugrunde liegende interstitielle Lungenerkrankung.
17. Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten nicht zu einem geeigneten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.
18. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Studie teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.