Estudio de vismodegib en combinación con temozolomida versus temozolomida sola en pacientes con meduloblastomas con activación de la vía Sonic Hedgehog

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Los pacientes deben tener meduloblastoma confirmado histológicamente (incluido el tumor neuroectodérmico primitivo de la fosa posterior) para el cual no existe una terapia curativa conocida
• Los pacientes deben tener enfermedad recurrente o refractaria.
• Los pacientes deben tener evidencia de enfermedad o lesión medible en la resonancia magnética previa a la inclusión. Los pacientes con enfermedad espinal medible son elegibles. NB: Los pacientes con resección completa por recurrencia no son elegibles.
• Activación de la vía SHH validada por IHC.
• Estado funcional ECOG 0, 1 o 2
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

Neutrófilos ≥ 1,5 G/L Plaquetas ≥ 100 G/L Hemoglobina ≥ 10 g/dL Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado mediante fórmula de Cockcroft-Gault o fórmula MDRD para pacientes mayores de 65 años) o creatinina sérica dentro de los límites normales o menos de 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) Bilirrubina total ≤ 1,5 ULN ALAT y ASAT ≤ 2,5 ULN Albúmina sérica ≥ 25 g/L.

• Se permiten pacientes recuperados de toxicidad relacionada con el tratamiento anterior (toxicidad persistente relacionada con el tratamiento <Grado 2) (NCI-CTCAE v4.0).
• Terapia previa:

Ningún antagonista anterior de hedgehog, vismodegib u otros antagonistas de la vía hedgehog, y ningún tratamiento previo con temozolomida para los pacientes que se aleatorizarán en el Brazo A o B. Los pacientes tratados previamente con temozolomida son elegibles para la inscripción en el brazo C del estudio caso por caso y siguiendo acuerdo del patrocinador Más de 4 semanas desde la quimioterapia mielosupresora previa (6 semanas para nitrosoureas, 6 meses después de la terapia de dosis alta) o inmunoterapia Al menos 3 meses desde la irradiación craneoespinal previa (≥ 23 Gy) Al menos 8 semanas desde la irradiación local previa al tumor primario En menos 2 semanas desde la irradiación focal previa para sitios metastásicos sintomáticos.

Al menos 1 semana desde factores estimulantes de colonias anteriores (p. ej., G-CSF, GM-CSF o eritropoyetina)

• Las mujeres en edad fértil* deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (es decir, Ciclo 1 Día 1).

  *: Las pacientes que cumplen al menos uno de los siguientes criterios se definen como mujeres sin capacidad de procrear:

  ≥ 50 años y amenorreica natural durante ≥ 1 año Insuficiencia ovárica prematura permanente confirmada por un ginecólogo especialista Salpingooforectomía bilateral previa Genotipo XY, síndrome de Turner o agenesia uterina Paciente mujer que no cumple al menos con los criterios anteriores se define como mujer de potencial fértil.

• Un estudio de desarrollo embriofetal en ratas ha confirmado el potencial teratogénico de vismodegib. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción eficaz (incluido un método de barrera; consulte el Apéndice 4 para conocer el método anticonceptivo aceptable) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante el período del estudio y durante al menos 24 meses postratamiento para mujeres y 2 meses postratamiento para hombres. Antes de dispensar vismodegib, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte de la paciente, las fechas de las pruebas de embarazo negativas y confirmar que la paciente comprende el potencial teratogénico de vismodegib.
• Capacidad de comprensión y voluntad de cumplir con las visitas de seguimiento.
• Cubierto por un seguro médico (en los países donde corresponda)

Criterio de exclusión:

• Muestra de tejido tumoral no disponible para estudios biológicos (desde el diagnóstico inicial y/o recidiva)
• Las mujeres embarazadas o lactantes no son elegibles.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química similar a vismodegib.
• Cualquier contraindicación para el tratamiento con temozolomida según Temodal® SPC (ver Apéndice 5).
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal. Los pacientes deben poder tragar las cápsulas.
• Hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia o hipopotasemia no controladas, definidas como menos del límite inferior normal a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva.
• Antecedentes de arritmia ventricular que requiera medicación.
• Síndrome de QT largo congénito.
• Enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (p. ej., infección grave o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano) que comprometería la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento del estudio o probablemente interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.
• Pacientes que usan medicamentos concomitantes y/o concurrentes prohibidos (ver sección "Tratamientos concomitantes/concurrentes prohibidos).