Studie av Vismodegib i kombination med temozolomid kontra temozolomid enbart hos patienter med medulloblastom med en aktivering av Sonic Hedgehog Pathway

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år
• Patienter måste ha histologiskt bekräftat medulloblastom (inklusive posterior fossa primitiv neuroektodermal tumör) för vilken ingen känd botande behandling finns
• Patienter måste ha återkommande eller refraktär sjukdom
• Patienter måste ha tecken på mätbar sjukdom eller lesion i pre-inclusion MRT. Patienter med mätbar ryggradssjukdom är berättigade. OBS: Patienter med fullständig resektion för recidiv är inte behöriga.
• Aktivering av SHH-vägen validerad av IHC.
• ECOG-prestandastatus 0, 1 eller 2
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

Neutrofiler ≥ 1. 5 G/L trombocyter ≥ 100 G/L Hemoglobin ≥ 10 g/dL Kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln eller MDRD-formeln för patienter äldre än 65 år) eller serumgränser för kreatinin mindre än 1,5 x övre normalgräns (ULN) Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN ALAT och ASAT ≤ 2,5 ULN Serumalbumin ≥ 25 g/L.

• Patienter som återhämtat sig från tidigare behandlingsrelaterad toxicitet (ihållande behandlingsrelaterad toxicitet <Grad 2 är tillåtna (NCI-CTCAE v4.0).
• Tidigare terapi:

Ingen tidigare hedgehog-antagonist vismodegib eller andra antagonister av hedgehog-vägen, och ingen tidigare temozolomidbehandling för patienter som ska randomiseras i arm A eller B. Patienter som tidigare behandlats med temozolomid är berättigade till inskrivning i studiearm C från fall till fall och efter sponsoravtal Mer än 4 veckor sedan tidigare myelosuppressiv kemoterapi (6 veckor för nitrosoureas, 6 månader efter högdosbehandling) eller immunterapi Minst 3 månader sedan tidigare kraniospinalbestrålning (≥ 23 Gy) Minst 8 veckor sedan tidigare lokal bestrålning till primärtumör. minst 2 veckor sedan tidigare fokal bestrålning för symtomatiska metastaser.

Minst 1 vecka sedan tidigare kolonistimulerande faktorer (t.ex. G-CSF, GM-CSF eller erytropoietin)

• Kvinnor i fertil ålder* måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandlingen påbörjas (dvs. Cykel 1 Dag 1).

  *: Kvinnliga patienter som uppfyller minst ett av följande kriterier definieras som kvinnor i icke-fertil ålder:

  ≥50 år gammal och naturligt amenorroisk i ≥ 1 år Permanent för tidig ovariesvikt bekräftad av en specialistgynekolog Tidigare bilateral salpingo-ooforektomi XY genotyp, Turners syndrom eller livmoderagenesi Kvinnlig patient som inte uppfyller åtminstone av ovanstående kriterier av barnafödande potential.

• En studie av embryo-fosterutveckling på råttor har bekräftat den teratogena potentialen hos vismodegib. Därför måste kvinnor i fertil ålder och män använda två former av effektiv preventivmetod (inklusive en barriärmetod - se bilaga 4 för acceptabel preventivmetod) minst 4 veckor före studiestart, under studieperioden och under minst 24 månader efter behandling för kvinnor och 2 månader efter behandling för män. Innan vismodegib dispenseras måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av vismodegibs teratogena potential.
• Förmåga att förstå och vilja att följa uppföljande besök.
• Täcks av en sjukförsäkring (i tillämpliga länder)

Exklusions kriterier:

• Tumörvävnadsprov inte tillgängligt för biologiska studier (från den initiala diagnosen och/eller återfall)
• Gravida eller ammande kvinnor är inte berättigade.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk sammansättning som vismodegib.
• Eventuella kontraindikationer för temozolomidbehandling enligt Temodal® SPC (se bilaga 5).
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption. Patienter måste kunna svälja kapslar.
• Okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi, definierad som lägre än den nedre normalgränsen trots adekvat elektrolyttillskott.
• Historik av kronisk hjärtsvikt.
• Historik av ventrikulär arytmi som kräver medicinering.
• Medfödd långt QT-syndrom.
• Kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (t.ex. allvarlig infektion eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner) som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera studiebehandling eller sannolikt skulle störa studieprocedurer eller resultat.
• Patienter som använder förbjudna samtidiga och/eller samtidiga läkemedel (se avsnittet "Förbjudna samtidiga/samtidiga behandlingar.)