Vismodegib 联合替莫唑胺与单独替莫唑胺治疗髓母细胞瘤患者并激活声波刺猬通路的研究

纳入标准：

• 年龄 ≥ 18 岁
• 患者必须患有经组织学证实的髓母细胞瘤（包括后颅窝原始神经外胚层肿瘤），且尚无已知的治愈方法
• 患者必须有复发或难治性疾病
• 患者必须在入组前 MRI 中有可测量疾病或病变的证据。 患有可测量的脊柱疾病的患者符合条件。 注意：完全切除复发的患者不符合条件。
• 通过 IHC 验证的 SHH 通路的激活。
• ECOG 体能状态 0、1 或 2
• 预期寿命≥12周
• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

中性粒细胞 ≥ 1. 5 G/L 血小板 ≥ 100 G /L 血红蛋白 ≥ 10g/dL 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式或 65 岁以上患者的 MDRD 公式计算）或血清肌酐在正常范围内或小于 1.5 x 正常上限 (ULN) 总胆红素 ≤ 1.5 ULN ALAT 和 ASAT ≤ 2.5 ULN 血清白蛋白 ≥ 25 g/L。

• 从之前的治疗相关毒性中恢复的患者（允许持续治疗相关毒性<2级（NCI-CTCAE v4.0）。
• 先前治疗：

既往无刺猬拮抗剂 vismodegib 或刺猬途径的其他拮抗剂，且无既往替莫唑胺治疗的患者被随机分入 A 组或 B 组。既往接受替莫唑胺治疗的患者有资格根据具体情况和以下情况参加研究组 C赞助商协议 自先前的骨髓抑制化学疗法（亚硝基脲类药物为 6 周，高剂量治疗后 6 个月）或免疫疗法以来超过 4 周 自先前的颅脊髓照射（≥ 23 Gy）以来至少 3 个月 自先前对原发性肿瘤的局部照射以来至少 8 周 在自先前对有症状的转移部位进行局灶性照射后至少 2 周。

距先前的集落刺激因子（例如 G-CSF、GM-CSF 或促红细胞生成素）至少 1 周

• 育龄妇女*需要在研究治疗开始前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验（即 周期 1 第 1 天）。

  *：满足以下至少一项标准的女性患者被定义为无生育能力的女性：

  ≥50 岁且自然闭经≥1 年 经专科妇科医生确认的永久性卵巢早衰 既往双侧输卵管卵巢切除术 XY 基因型、特纳综合征或子宫发育不全 至少不符合上述标准的女性患者被定义为女性的生育潜力。

• 在大鼠中一项胚胎胎儿发育研究证实了 vismodegib 的致畸潜能。 因此，有生育能力的女性和男性必须在研究开始前至少 4 周、研究期间和至少使用两种形式的有效避孕（包括一种屏障方法——有关可接受的避孕方法，请参阅附录 4）女性治疗后 24 个月，男性治疗后 2 个月。 在分配vismodegib之前，研究者必须确认和记录患者使用两种避孕方法，妊娠试验阴性的日期，和确认患者对vismodegib致畸潜能的理解。
• 能够理解并愿意遵守后续访问。
• 由医疗保险覆盖（在适用的国家/地区）

排除标准：

• 肿瘤组织样本不可用于生物学研究（来自初始诊断和/或复发）
• 孕妇或哺乳期妇女不符合资格。
• 过敏反应史归因于与 vismodegib 相似化学成分的化合物。
• 根据 Temodal® SPC 对替莫唑胺治疗的任何禁忌症（见附录 5）。
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者。 患者必须能够吞咽胶囊。
• 不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症或低钾血症，定义为尽管补充了足够的电解质但仍低于正常下限。
• 充血性心力衰竭病史。
• 需要药物治疗的室性心律失常病史。
• 先天性长 QT 综合征。
• 具有临床意义的无关全身性疾病（例如，严重感染或严重的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）会损害患者耐受研究治疗的能力或可能会干扰研究程序或结果。
• 使用禁用的伴随和/或并行药物的患者（参见“禁用的伴随/并行治疗”部分。）