Dasatinib e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal u otros sarcomas que no se pueden extirpar mediante cirugía o son metastásicos

Criterios de inclusión:

• COHORTE DE ESCALAMIENTO DE DOSIS: los sujetos deben tener sarcoma confirmado histológica o citológicamente que sea metastásico o irresecable
• COHORTE DE EXPANSIÓN DE DOSIS: los sujetos deben tener un GIST confirmado histológica o citológicamente que sea metastásico o irresecable
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• COHORTE DE ESCALAMIENTO DE DOSIS: los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa
• COHORTE DE EXPANSIÓN DE DOSIS: Los pacientes con GIST deben haber tenido progresión o haber sido intolerantes a imatinib y sunitinib
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3 K/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 K/mcL
• Plaquetas >= 100 K/mcL
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional; nota: los pacientes con hiperbilirrubinemia clínicamente compatible con un trastorno hereditario del metabolismo de la bilirrubina (p. ej., síndrome de Gilbert) serán elegibles según el criterio del médico tratante y/o el investigador principal
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x límite superior institucional de normalidad O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de dasatinib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia (inhibidor de la quinasa no tirosina [TKI]) o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Pacientes con antecedentes de tratamiento previo con ipilimumab o dasatinib
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas están excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a dasatinib e ipilimumab
• Pacientes que requieren tratamiento concurrente con medicamentos o sustancias que son potentes inhibidores o inductores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4)
• Los pacientes que requieren tratamiento concurrente con cualquier medicamento o sustancia que tenga un potencial proarrítmico significativo no son elegibles
• Se excluyen los pacientes con cualquier afección (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o que requiera alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que afecte su capacidad para tragar y retener las tabletas de dasatinib.

• Es posible que los pacientes no tengan ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

  • Infarto de miocardio o taquiarritmia ventricular dentro de los 6 meses
  • Intervalo QT corregido prolongado (QTc) > 480 ms
  • Fracción de eyección inferior al 50%
  • Anomalía importante de la conducción (a menos que esté presente un marcapasos cardíaco)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes: infección en curso o activa; antecedentes de trastornos hemorrágicos significativos, incluidos trastornos congénitos (enfermedad de von Willebrand) o adquiridos (anticuerpos anti-factor VIII); grandes derrames pleurales; o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dasatinib
• Los sujetos pueden no tener el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, hepatitis A activa o infección por hepatitis B o C.
• Sujetos con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune o antecedentes de síndrome que requirieron esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, tiroiditis autoinmune, hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica (esclerodermia y variantes), lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune, neuropatías autoinmunes (p. síndrome de Guillain-Barré) y esclerosis múltiple; NO se excluyen pacientes con vitíligo, asma y diabetes; la determinación final puede dejarse a discreción del investigador principal
• Los sujetos pueden no tener diarrea crónica en curso
• Es posible que los sujetos no hayan tenido un aloinjerto de órganos o un trasplante alogénico de médula ósea
• Los sujetos no pueden someterse a ninguna cirugía mayor dentro de las 4 semanas.
• Los sujetos pueden no haber conocido el abuso actual de drogas o alcohol.
• Los sujetos no pueden tener una condición médica subyacente que, en opinión del investigador, pueda afectar negativamente la capacidad del sujeto para cumplir o tolerar los procedimientos del estudio y/o la terapia del estudio, o confundir la capacidad de interpretar la tolerabilidad de la administración combinada de dasatinib y ipilimumab en sujetos tratados
• Los sujetos no pueden tener otros tumores malignos activos que no sean tumores malignos indolentes que no requieran terapia activa y que el investigador determine que es poco probable que interfieran con el tratamiento y el análisis de seguridad.