Dasatinib e Ipilimumab nel trattamento di pazienti con tumori stromali gastrointestinali o altri sarcomi che non possono essere rimossi chirurgicamente o sono metastatici

Criterio di inclusione:

• COORTE DOSE ESCALATION: i soggetti devono avere un sarcoma confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile
• COORTE DI ESPANSIONE DELLA DOSE: i soggetti devono avere un GIST confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche o come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• COORTE DI DOSE ESCALATION: i pazienti devono aver avuto almeno una terapia precedente
• COORTE DI ESPANSIONE DELLA DOSE: i pazienti con GIST devono aver avuto progressione o essere stati intolleranti a imatinib e sunitinib
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3 K/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 K/mcL
• Piastrine >= 100 K/mcL
• Emoglobina >= 8,0 g/dl
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale; nota: i pazienti con iperbilirubinemia clinicamente compatibili con una malattia ereditaria del metabolismo della bilirubina (ad es. sindrome di Gilbert) saranno idonei a discrezione del medico curante e/o del ricercatore principale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di dasatinib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia (inibitore non tirosin-chinasico [TKI]) o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati per più di 4 settimane prima
• Pazienti con una storia di precedente trattamento con ipilimumab o dasatinib
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note sono esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a dasatinib e ipilimumab
• Pazienti che richiedono un trattamento concomitante con farmaci o sostanze che sono potenti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4)
• I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con farmaci o sostanze che hanno un significativo potenziale proaritmico non sono idonei
• Sono esclusi i pazienti con qualsiasi condizione (ad esempio, malattia del tratto gastrointestinale che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione EV, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse di dasatinib

• I pazienti possono non avere malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Infarto miocardico o tachiaritmia ventricolare entro 6 mesi
  • Intervallo QT corretto prolungato (QTc) > 480 msec
  • Frazione di eiezione inferiore al 50%
  • Anomalia della conduzione maggiore (a meno che non sia presente un pacemaker cardiaco)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, le seguenti: infezione in corso o attiva; storia di disturbi emorragici significativi, inclusi disturbi congeniti (malattia di von Willebrand) o acquisiti (anticorpi anti-fattore VIII); grandi versamenti pleurici; o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dasatinib
• I soggetti potrebbero non aver conosciuto il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'epatite A attiva o l'infezione da epatite B o C
• Soggetti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune o storia di sindrome che ha richiesto steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori inclusi ma non limitati a malattia infiammatoria intestinale, artrite reumatoide, tiroidite autoimmune, epatite autoimmune, sclerosi sistemica (sclerodermia e varianti), lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune, neuropatie autoimmuni (ad es. sindrome di Guillain-Barré) e sclerosi multipla; NON sono esclusi pazienti con vitiligine, asma e diabete; la determinazione finale può essere lasciata alla discrezione del ricercatore principale
• I soggetti potrebbero non avere diarrea cronica in corso
• I soggetti potrebbero non aver subito in precedenza un allotrapianto d'organo o un trapianto allogenico di midollo osseo
• I soggetti potrebbero non sottoporsi ad alcun intervento chirurgico importante entro 4 settimane
• I soggetti potrebbero non aver conosciuto l'attuale abuso di droghe o alcol
• I soggetti potrebbero non avere una condizione medica di base che, a parere dello sperimentatore, potrebbe influire negativamente sulla capacità del soggetto di rispettare o tollerare le procedure dello studio e/o la terapia dello studio, o confondere la capacità di interpretare la tollerabilità della somministrazione combinata di dasatinib e ipilimumab nei soggetti trattati
• I soggetti non possono avere altri tumori maligni attivi diversi dai tumori maligni indolenti che non richiedono una terapia attiva che lo sperimentatore determina è improbabile che interferisca con il trattamento e l'analisi della sicurezza