Дазатиниб и ипилимумаб в лечении пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями или другими саркомами, которые не могут быть удалены хирургическим путем или являются метастатическими

Критерии включения:

• КОГОРТА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную саркому, которая является метастатической или нерезектабельной.
• КОГОРТА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный ГИСО, который является метастатическим или нерезектабельным.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который должен быть зарегистрирован для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм при обычном методами или >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркулем при клиническом обследовании
• КОГОРТА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: пациенты должны были пройти по крайней мере одну предшествующую терапию.
• КОГОРДА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: пациенты с ГИСО должны иметь прогрессирование или непереносимость иматиниба и сунитиниба
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3 K/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 К/мкл
• Тромбоциты >= 100 К/мкл
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x установленный верхний предел нормы; примечание: пациенты с гипербилирубинемией, клинически согласующейся с наследственным нарушением метаболизма билирубина (например, синдромом Жильбера), могут иметь право на участие в исследовании по усмотрению лечащего врача и/или главного исследователя.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема дазатиниба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию (не ингибиторы тирозинкиназы [TKI]) или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, связанных с агентами, введенными более 4 неделями ранее
• Пациенты с предшествующим лечением ипилимумабом или дазатинибом в анамнезе
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с дазатинибом и ипилимумабом.
• Пациенты, которым требуется одновременное лечение любыми лекарствами или веществами, которые являются мощными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4).
• Пациенты, которым требуется одновременное лечение любыми лекарствами или веществами, обладающими значительным проаритмическим потенциалом, не подходят.
• Пациенты с любым состоянием (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности перорального приема лекарств или необходимости внутривенного питания, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва), которое ухудшает их способность глотать и удерживать таблетки дазатиниба, исключаются.

• Пациенты могут не иметь каких-либо клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний, включая следующие:

  • Инфаркт миокарда или желудочковая тахиаритмия в течение 6 месяцев
  • Удлиненный скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс
  • Фракция выброса менее 50%
  • Серьезная аномалия проводимости (если нет кардиостимулятора)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь следующим: текущая или активная инфекция; наличие в анамнезе значительных нарушений свертываемости крови, включая врожденные (болезнь фон Виллебранда) или приобретенные (антитела к фактору VIII) нарушения; большие плевральные выпоты; или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает дазатиниб
• У субъектов может не быть известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активного гепатита А или гепатита В или С.
• Субъекты с любым активным аутоиммунным заболеванием или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием в анамнезе или синдромом в анамнезе, который требовал системных стероидов или иммунодепрессантов, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит, системный склероз (склеродермия и варианты), системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит, аутоиммунные невропатии (например, синдром Гийена-Барре) и рассеянный склероз; НЕ исключены пациенты с витилиго, астмой и диабетом; окончательное решение может быть оставлено на усмотрение главного исследователя
• У субъектов может не быть продолжающейся хронической диареи.
• Субъекты, возможно, ранее не подвергались аллотрансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга.
• Субъекты могут не подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам в течение 4 недель.
• Субъекты могут не знать о текущем злоупотреблении наркотиками или алкоголем.
• Субъекты не могут иметь основного заболевания, которое, по мнению исследователя, могло бы неблагоприятно повлиять на способность субъекта соблюдать или переносить процедуры исследования и/или исследуемую терапию, или исказить способность интерпретировать переносимость комбинированного введения дазатиниба и ипилимумаб у пролеченных субъектов
• Субъекты не могут иметь других активных злокачественных новообразований, кроме индолентных злокачественных новообразований, не требующих активной терапии, которые, по мнению исследователя, вряд ли будут мешать лечению и анализу безопасности.