Trebananib con o sin bevacizumab, clorhidrato de pazopanib, tosilato de sorafenib o malato de sunitinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de células renales confirmado histológica o citológicamente, excepto los subtipos de conducto colector o medular; se permitirá la diferenciación sarcomatoide
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• Los pacientes deben tener enfermedad progresiva clínica o radiológica documentada después de al menos un régimen anti-VEGF previo administrado como agente único o en combinación con otros agentes durante al menos 8 semanas; el régimen de tratamiento anti-VEGF anterior debe haber incluido bevacizumab, pazopanib, sorafenib o sunitinib administrados no más de 12 semanas antes del ingreso al estudio; Nota: se recomienda la inscripción no más de 8 semanas después de la última dosis de terapia anti-VEGF; sin embargo, se permitirá la terapia intercurrente con un inhibidor de mTOR (everolimus o temsirolimus) si se observa progresión en ese tratamiento dentro de las 12 semanas posteriores a la terapia anti-VEGF anterior.
• Se permite cualquier número de regímenes anteriores; se permite la terapia previa en investigación
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< límites institucionales superiores de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < límite superior de normalidad (ULN) por rango de laboratorio institucional
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina > 40 ml/min por recolección de orina de 24 horas (h) o calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Proteína urinaria =< 100 mg/dL en análisis de orina o =< 1+ en tira reactiva, a menos que la proteína cuantitativa sea < 1000 mg en una muestra de orina de 24 h
• Presión arterial generalmente bien controlada con presión arterial sistólica = < 140 mmHg Y presión arterial diastólica = < 90 mmHg antes de la inscripción; se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la hipertensión
• Los pacientes deben tener un sitio del tumor susceptible de biopsia según lo determine el investigador tratante; cualquier pregunta relacionada con la idoneidad de un sitio para la biopsia será adjudicada por el investigador principal
• Los pacientes deben estar dispuestos a dar su consentimiento para la biopsia del tumor con fines de investigación.
• Los pacientes deben tener tejido tumoral de archivo (ya sea portaobjetos sin teñir o bloques tumorales) disponible para su recuperación.
• Se sabe que los efectos de AMG 386 son perjudiciales para el desarrollo fetal; Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la angiogénesis, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes para ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar AMG 386; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar AMG 386 y la administración de bevacizumab, pazopanib, sunitinib o sorafenib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• intolerancia al tratamiento previo con bevacizumab, pazopanib, sorafenib o sunitinib; Nota: los sujetos que requirieron una reducción de la dosis de pazopanib, sorafenib o sunitinib durante la terapia previa PUEDEN ser elegibles si toleraron el agente después de la reducción del nivel de la dosis (hasta un mínimo del nivel de dosis -2 como se define en este protocolo)
• Metástasis del sistema nervioso central a menos que: (1) las metástasis hayan sido tratadas y hayan permanecido controladas durante al menos dos semanas después del tratamiento, Y (2) el paciente no tenga disfunción neurológica residual sin corticosteroides durante al menos una semana; se requiere una tomografía computarizada o resonancia magnética para evaluar la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) solo para pacientes sintomáticos
• Antecedentes de tromboembolismo venoso o arterial en los 12 meses anteriores a la inscripción/aleatorización
• Historial de sangrado clínicamente significativo dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción/aleatorización
• Toxicidades no resueltas de la terapia sistémica previa que son Criterios de Terminología Común en Eventos Adversos (CTCAE) versión 3.0 o 4.0 >= grado 2 en gravedad excepto alopecia
• Tratamiento actual o previo con AMG 386 u otras moléculas que inhiben las angiopoyetinas o el receptor Tie2
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción/aleatorización, incluido infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periférica de grado 2 o mayor, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias no controladas con medicación ambulatoria o colocación de angioplastia/stent coronario transluminal
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o aún recuperándose de una cirugía anterior
• Procedimientos quirúrgicos menores, excepto la colocación de un dispositivo de acceso venoso central tunelizado dentro de los 3 días anteriores a la inscripción
• Herida que no cicatriza, úlcera (incluso gastrointestinal) o fractura
• Sujeto que no da su consentimiento para el uso de precauciones anticonceptivas altamente efectivas (p. ej., método de doble barrera [es decir, condón más diafragma]) durante el curso del estudio y durante 6 meses después de la administración del último medicamento del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AMG 386 o al agente anti-VEGF utilizado en el estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas a proteínas producidas por bacterias
• Pacientes que hayan recibido un inhibidor de la tirosina quinasa anti-VEGFR dentro de 1 semana, inhibidor de mTOR dentro de 1 semana o terapia con anticuerpos anti-VEGF dentro de las 3 semanas antes de ingresar al estudio; pacientes que han recibido otras formas de quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Pacientes que aún no han completado al menos 21 días (30 días para la terapia previa con anticuerpos monoclonales) desde que finalizaron otros ensayos con dispositivos o medicamentos en investigación, o que actualmente están recibiendo otros tratamientos en investigación
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP450 3A4) no son elegibles; se recomienda precaución para pacientes que requieren inhibidores o inductores débiles o moderados de CYP450 3A4; los medicamentos específicamente prohibidos incluyen indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, pioglitazona, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan y troglitazona
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AMG 386, bevacizumab, pazopanib, sorafenib y sunitinib son inhibidores de la angiogénesis con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AMG 386, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AMG 386.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pazopanib, sorafenib o sunitinib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Incapacidad para tomar medicamentos orales de forma continua; los pacientes que van a tomar pazopanib, sorafenib o sunitinib y no pueden tragar las píldoras enteras no son elegibles (las píldoras no se pueden triturar ni partir)
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.