Trebananib con o senza bevacizumab, pazopanib cloridrato, sorafenib tosilato o sunitinib malato nel trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma a cellule renali confermato istologicamente o citologicamente, ad eccezione dei sottotipi midollari o del dotto collettore; sarà consentita la differenziazione sarcomatoide
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico
• - I pazienti devono avere una malattia progressiva radiologica o clinica documentata a seguito di almeno un precedente regime anti-VEGF somministrato come agente singolo o in combinazione con altri agenti per almeno 8 settimane; il precedente regime di trattamento anti-VEGF deve aver incluso bevacizumab, pazopanib, sorafenib o sunitinib somministrato non più di 12 settimane prima dell'ingresso nello studio; Nota: è incoraggiato l'arruolamento non più di 8 settimane dopo l'ultima dose di terapia anti-VEGF; tuttavia, sarà consentita la terapia intercorrente con un inibitore di mTOR (everolimus o temsirolimus) se si osserva una progressione di tale trattamento entro 12 settimane dalla precedente terapia anti-VEGF
• È consentito qualsiasi numero di regimi precedenti; è consentita una precedente terapia sperimentale
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< limiti istituzionali superiori della norma
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < limite superiore della norma (ULN) per intervallo di laboratorio istituzionale
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina > 40 ml/min per la raccolta delle urine delle 24 ore (h) o calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Proteine ​​urinarie =< 100 mg/dL nell'analisi delle urine o =< 1+ sul dipstick, a meno che la proteina quantitativa non sia < 1000 mg in un campione di urina delle 24 ore
• Pressione sanguigna generalmente ben controllata con pressione sanguigna sistolica = < 140 mmHg E pressione sanguigna diastolica = < 90 mmHg prima dell'arruolamento; è consentito l'uso di farmaci antipertensivi per il controllo dell'ipertensione
• I pazienti devono avere un sito tumorale suscettibile di biopsia come determinato dallo sperimentatore curante; eventuali domande riguardanti l'idoneità di un sito per la biopsia saranno giudicate dal ricercatore principale
• I pazienti devono essere disposti ad acconsentire alla biopsia del tumore per scopi di ricerca
• I pazienti devono disporre di tessuto tumorale archiviato (vetrini non colorati o blocchi tumorali) disponibile per il recupero
• È noto che gli effetti dell'AMG 386 sono dannosi per lo sviluppo fetale; per questo motivo e poiché gli inibitori dell'angiogenesi così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima per studiare l'ingresso, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento di AMG 386; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di AMG 386 e bevacizumab, pazopanib, sunitinib o sorafenib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Intolleranza al trattamento precedente con bevacizumab, pazopanib, sorafenib o sunitinib; Nota: i soggetti che hanno richiesto una riduzione della dose di pazopanib, sorafenib o sunitinib durante la terapia precedente POSSONO essere idonei se hanno tollerato l'agente dopo la riduzione del livello di dose (fino a un minimo del livello di dose -2 come definito in questo protocollo)
• Metastasi del sistema nervoso centrale a meno che: (1) le metastasi siano state trattate e siano rimaste sotto controllo per almeno due settimane dopo il trattamento, E (2) il paziente non presenti disfunzioni neurologiche residue senza corticosteroidi per almeno una settimana; una TC o una risonanza magnetica per valutare la malattia del sistema nervoso centrale (SNC) è richiesta solo per i pazienti sintomatici
• Storia di tromboembolia venosa o arteriosa entro 12 mesi prima dell'arruolamento/randomizzazione
• Storia di sanguinamento clinicamente significativo entro 6 mesi dall'arruolamento/randomizzazione
• Tossicità irrisolte da precedente terapia sistemica che sono Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) versione 3.0 o 4.0 >= grado 2 di gravità eccetto alopecia
• Attualmente o precedentemente trattati con AMG 386 o altre molecole che inibiscono le angiopoietine o il recettore Tie2
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi prima dell'arruolamento/randomizzazione, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, malattia vascolare periferica di grado 2 o superiore, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia o aritmie non controllate da farmaci ambulatoriali o posizionamento di angioplastica coronarica transluminale/stent
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico
• Procedure chirurgiche minori ad eccezione del posizionamento del dispositivo di accesso venoso centrale tunnellizzato entro 3 giorni prima dell'arruolamento
• Ferita non cicatrizzante, ulcera (inclusa quella gastrointestinale) o frattura
• Soggetto che non acconsente all'uso di precauzioni contraccettive altamente efficaci (ad esempio, metodo a doppia barriera [vale a dire, preservativo più diaframma]) durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultimo farmaco in studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AMG 386 o all'agente anti-VEGF utilizzato nello studio
• Storia di reazioni allergiche a proteine ​​prodotte da batteri
• - Pazienti che hanno avuto un inibitore della tirosin-chinasi anti-VEGFR entro 1 settimana, un inibitore mTOR entro 1 settimana o una terapia con anticorpi anti-VEGF entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio; pazienti che hanno avuto altre forme di chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti che non hanno ancora completato almeno 21 giorni (30 giorni per la precedente terapia con anticorpi monoclonali) dalla conclusione di altri dispositivi sperimentali o sperimentazioni farmacologiche o che stanno attualmente ricevendo altri trattamenti sperimentali
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP450 3A4) non sono idonei; si consiglia cautela per i pazienti che richiedono inibitori o induttori deboli o moderati del CYP450 3A4; medicinali specificatamente proibiti includono indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, pioglitazone, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni e troglitazone
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AMG 386, bevacizumab, pazopanib, sorafenib e sunitinib sono inibitori dell'angiogenesi con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AMG 386, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AMG 386
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con pazopanib, sorafenib o sunitinib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Incapacità di assumere farmaci orali su base continuativa; i pazienti che devono assumere pazopanib, sorafenib o sunitinib e non sono in grado di deglutire le pillole intere non sono idonei (le pillole non possono essere frantumate o rotte)
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio