Требананиб с бевацизумабом, гидрохлоридом пазопаниба, тозилатом сорафениба или малатом сунитиниба или без них при лечении пациентов с распространенным раком почки

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный почечно-клеточный рак, за исключением подтипов медуллярного рака или собирательных протоков; будет разрешена саркоматоидная дифференцировка
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуле при клиническом осмотре
• Пациенты должны иметь документально подтвержденное рентгенологическое или клиническое прогрессирующее заболевание после по крайней мере одного предшествующего режима анти-VEGF, назначаемого либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими агентами в течение как минимум 8 недель; предыдущая схема лечения анти-VEGF должна включать бевацизумаб, пазопаниб, сорафениб или сунитиниб, вводимые не более чем за 12 недель до включения в исследование; Примечание: рекомендуется регистрация не позднее, чем через 8 недель после последней дозы анти-VEGF-терапии; тем не менее, интеркуррентная терапия ингибитором mTOR (эверолимус или темсиролимус) будет разрешена, если прогрессирование этого лечения наблюдается в течение 12 недель после предшествующей терапии анти-VEGF.
• Допускается любое количество предшествующих режимов; допускается предварительная исследовательская терапия
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < установленной верхней границы нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < верхней границы нормы (ВГН) в лабораторных условиях учреждения
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5
• Креатинин в пределах нормы учреждения ИЛИ клиренс креатинина > 40 мл/мин за 24 часа сбора мочи или рассчитан по формуле Кокрофта-Голта
• Белок в моче = < 100 мг/дл в анализе мочи или = < 1+ на индикаторной полоске, если количественный белок не < 1000 мг в образце мочи за 24 часа.
• Обычно хорошо контролируемое артериальное давление с систолическим артериальным давлением = < 140 мм рт. ст. И диастолическим артериальным давлением = < 90 мм рт. ст. до включения в исследование; использование антигипертензивных препаратов для контроля гипертонии разрешено
• У пациентов должна быть опухоль, поддающаяся биопсии, как это определено лечащим исследователем; любые вопросы, касающиеся пригодности места для биопсии, будут рассматриваться главным исследователем.
• Пациенты должны быть готовы дать согласие на биопсию опухоли в исследовательских целях.
• Пациенты должны иметь архив опухолевой ткани (либо неокрашенные препараты, либо опухолевые блоки), доступный для извлечения.
• Известно, что воздействие AMG 386 вредно для развития плода; по этой причине и поскольку известно, что ингибиторы ангиогенеза, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до до начала исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения AMG 386; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения приема AMG 386 и бевацизумаба, пазопаниба, сунитиниба или сорафениба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Непереносимость предыдущего лечения бевацизумабом, пазопанибом, сорафенибом или сунитинибом; Примечание: субъекты, которым требовалось снижение дозы пазопаниба, сорафениба или сунитиниба во время предшествующей терапии, МОГУТ иметь право на участие, если они переносили препарат после снижения уровня дозы (до минимального уровня дозы -2, как определено в этом протоколе).
• Метастазы в центральную нервную систему, за исключением случаев, когда: (1) метастазы лечились и оставались под контролем в течение по крайней мере двух недель после лечения, И (2) у пациента не было остаточной неврологической дисфункции после приема кортикостероидов в течение как минимум одной недели; КТ или МРТ для оценки заболевания центральной нервной системы (ЦНС) требуется только для пациентов с симптомами
• История венозной или артериальной тромбоэмболии в течение 12 месяцев до включения/рандомизации
• История клинически значимого кровотечения в течение 6 месяцев после включения/рандомизации
• Неустраненная токсичность от предшествующей системной терапии, которая соответствует Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 или 4.0 >= степени тяжести 2, за исключением алопеции.
• В настоящее время или ранее лечили AMG 386 или другими молекулами, которые ингибируют ангиопоэтины или рецептор Tie2.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев до включения/рандомизации, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, заболевание периферических сосудов степени 2 или выше, нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность или аритмии, не контролируемые амбулаторным лечением или чрескожным введением транслюминальная коронарная ангиопластика/стент
• Серьезная операция в течение 28 дней до регистрации или все еще восстанавливающийся после предыдущей операции
• Малые хирургические вмешательства, за исключением установки туннельного устройства для доступа к центральной вене в течение 3 дней до включения в исследование
• Незаживающая рана, язва (в том числе желудочно-кишечного тракта) или перелом
• Субъект не дает согласия на использование высокоэффективных средств контрацепции (например, метод двойного барьера [т. е. презерватив плюс диафрагма]) в ходе исследования и в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу AMG 386 или агенту против VEGF, используемому в исследовании.
• Аллергические реакции на белки, продуцируемые бактериями, в анамнезе.
• Пациенты, которые получали ингибитор тирозинкиназы против VEGFR в течение 1 недели, ингибитор mTOR в течение 1 недели или терапию антителами против VEGF в течение 3 недель до включения в исследование; пациенты, которые прошли другие формы химиотерапии или лучевой терапии в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, у которых еще не прошел как минимум 21 день (30 дней для предшествующей терапии моноклональными антителами) с момента окончания испытаний других исследуемых устройств или препаратов, или которые в настоящее время получают другие исследуемые виды лечения.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP450 3A4), не подходят; рекомендуется соблюдать осторожность для пациентов, которым требуются слабые или умеренные ингибиторы или индукторы CYP450 3A4; специально запрещенные лекарства включают индинавир, нелфинавир, ритонавир, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, пиоглитазон, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный и троглитазон.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AMG 386, бевацизумаб, пазопаниб, сорафениб и сунитиниб являются ингибиторами ангиогенеза с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AMG 386, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится AMG 386.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможности фармакокинетических взаимодействий с пазопанибом, сорафенибом или сунитинибом; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• невозможность постоянного приема пероральных препаратов; пациенты, которые должны принимать пазопаниб, сорафениб или сунитиниб и не могут глотать таблетки целиком, не допускаются (таблетки нельзя измельчать или ломать)
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.