Trebananibe com ou sem bevacizumabe, cloridrato de pazopanibe, tosilato de sorafenibe ou malato de sunitinibe no tratamento de pacientes com câncer renal avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de células renais confirmado histológica ou citologicamente, exceto os subtipos medular ou de ducto coletor; diferenciação sarcomatoide será permitida
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Os pacientes devem ter doença radiológica ou clínica progressiva documentada após pelo menos um regime anti-VEGF anterior administrado como agente único ou em combinação com outros agentes por pelo menos 8 semanas; o regime de tratamento anti-VEGF anterior deve ter incluído bevacizumab, pazopanib, sorafenib ou sunitinib administrados não mais de 12 semanas antes da entrada no estudo; Observação: recomenda-se a inscrição até 8 semanas após a última dose da terapia anti-VEGF; no entanto, a terapia intercorrente com um inibidor de mTOR (everolimus ou temsirolimus) será permitida se a progressão desse tratamento for observada dentro de 12 semanas da terapia anti-VEGF anterior
• Qualquer número de regimes anteriores é permitido; terapia experimental prévia é permitida
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< limites superiores institucionais do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< limite superior do normal (LSN) por intervalo de laboratório institucional
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina > 40 mL/min por coleta de urina de 24 horas (h) ou calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
• Proteína urinária =< 100 mg/dL no exame de urina ou =< 1+ na vareta, a menos que a proteína quantitativa seja < 1000 mg em uma amostra de urina de 24 horas
• Pressão arterial geralmente bem controlada com pressão arterial sistólica =< 140 mmHg E pressão arterial diastólica =< 90 mmHg antes da inscrição; o uso de medicamentos anti-hipertensivos para controle da hipertensão é permitido
• Os pacientes devem ter um local de tumor passível de biópsia, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento; qualquer dúvida sobre a adequação de um local para biópsia será julgada pelo investigador principal
• Os pacientes devem estar dispostos a consentir com a biópsia do tumor para fins de pesquisa
• Os pacientes devem ter tecido tumoral de arquivo (seja lâminas não coradas ou blocos tumorais) disponível para recuperação
• Os efeitos do AMG 386 são conhecidos por serem prejudiciais ao desenvolvimento fetal; por esta razão e porque os inibidores da angiogênese, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes para entrar no estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão do AMG 386; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de AMG 386 e bevacizumabe, pazopanibe, sunitinibe ou sorafenibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Intolerância ao tratamento anterior com bevacizumab, pazopanib, sorafenib ou sunitinib; Observação: indivíduos que precisaram de redução da dose de pazopanibe, sorafenibe ou sunitinibe durante a terapia anterior PODEM ser elegíveis se tolerarem o agente após a redução do nível de dose (até um mínimo de nível de dose -2, conforme definido neste protocolo)
• Metástases do sistema nervoso central, a menos que: (1) as metástases tenham sido tratadas e tenham permanecido controladas por pelo menos duas semanas após o tratamento, E (2) o paciente não tenha disfunção neurológica residual sem corticosteroides por pelo menos uma semana; uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética para avaliar a doença do sistema nervoso central (SNC) é necessária apenas para pacientes sintomáticos
• História de tromboembolismo venoso ou arterial nos 12 meses anteriores à inscrição/randomização
• História de sangramento clinicamente significativo dentro de 6 meses da inclusão/randomização
• Toxicidades não resolvidas de terapia sistêmica anterior que são critérios de terminologia comum em eventos adversos (CTCAE) versão 3.0 ou 4.0 >= grau 2 em gravidade, exceto alopecia
• Atualmente ou anteriormente tratados com AMG 386, ou outras moléculas que inibem as angiopoietinas ou o receptor Tie2
• Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses antes da inscrição/randomização, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, grau 2 ou maior doença vascular periférica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias não controladas por medicação ambulatorial ou colocação de percutânea angioplastia coronária transluminal/stent
• Grande cirurgia dentro de 28 dias antes da inscrição ou ainda se recuperando de cirurgia anterior
• Procedimentos cirúrgicos menores, exceto colocação de dispositivo de acesso venoso central em túnel dentro de 3 dias antes da inscrição
• Ferida que não cicatriza, úlcera (incluindo gastrointestinal) ou fratura
• Sujeito que não consentiu com o uso de precauções contraceptivas altamente eficazes (por exemplo, método de dupla barreira [isto é, preservativo mais diafragma]) durante o curso do estudo e por 6 meses após a administração do último medicamento do estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AMG 386 ou ao agente anti-VEGF usado no estudo
• História de reações alérgicas a proteínas produzidas por bactérias
• Pacientes que receberam inibidor de tirosina quinase anti-VEGFR em 1 semana, inibidor de mTOR em 1 semana ou terapia com anticorpo anti-VEGF em 3 semanas antes de entrar no estudo; pacientes que tiveram outras formas de quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Pacientes que ainda não completaram pelo menos 21 dias (30 dias para terapia de anticorpo monoclonal anterior) desde o término de outros testes experimentais de dispositivos ou medicamentos, ou que estão atualmente recebendo outros tratamentos investigativos
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP450 3A4) não são elegíveis; recomenda-se cautela para pacientes que necessitam de inibidores ou indutores fracos ou moderados do CYP450 3A4; medicamentos especificamente proibidos incluem indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, pioglitazona, rifabutina, rifampicina, erva de São João e troglitazona
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque AMG 386, bevacizumabe, pazopanibe, sorafenibe e sunitinibe são inibidores da angiogênese com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AMG 386, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AMG 386
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com pazopanibe, sorafenibe ou sunitinibe; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Incapacidade de tomar medicamentos orais de forma contínua; pacientes que devem tomar pazopanibe, sorafenibe ou sunitinibe e não conseguem engolir os comprimidos inteiros não são elegíveis (os comprimidos não podem ser esmagados ou quebrados)
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo