Birinapant para el cáncer avanzado de ovario, de trompas de Falopio y peritoneal

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los participantes del estudio serán elegibles para participar en el estudio si son/tienen:

• Mujeres mayores o iguales a 18 años de edad. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de birinapant en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Ser capaz de comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito, y estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos del protocolo, incluido el requisito de biopsias con fines de investigación.
• Cáncer epitelial de ovario metastásico o no resecable avanzado, cáncer peritoneal primario o cáncer de las trompas de Falopio en recaída y resistente o refractario al régimen sistémico de atención estándar previo basado en platino. Los pacientes que no pueden recibir más platino debido a una reacción alérgica u otra razón médica, son elegibles para el protocolo. No hay limitación en la cantidad de terapias previas permitidas.
• Los pacientes deben estar al menos 4 semanas desde la terapia anterior (quimioterapia, terapia hormonal y radioterapia, inmunoterapia y anticuerpos monoclonales, terapia alternativa o agentes terapéuticos en investigación). Los pacientes que hayan recibido radioterapia craneal deben haberla completado en un plazo mayor o igual a 8 semanas antes de comenzar el estudio. A los pacientes se les permite recibir agentes de diagnóstico por imágenes en investigación durante el estudio.
• Los pacientes que se han sometido a una cirugía mayor deben estar completamente recuperados y requieren un período de recuperación mayor o igual a 4 semanas antes de inscribirse en el estudio.
• El diagnóstico histopatológico debe confirmarse en el Laboratorio de Patología (LP), Instituto Nacional del Cáncer (NCI).

Se prefiere un bloque del tumor primario o el acceso a portaobjetos recortados. Si no está disponible, se requiere una muestra de resección reciente de un sitio metastásico para ingresar. Además, se solicitará el acceso a bloques tumorales archivados fijados en formalina e incrustados en parafina (FFPE) para realizar estudios correlativos. Los participantes del estudio con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales de cáncer de ovario son elegibles: adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, carcinoma de células de transición, tumor maligno de Brenner o adenocarcinoma no especificado de otra manera (N.O.S) .

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como mayor que o igual a 20 mm con técnicas convencionales o mayor o igual a 10 mm con tomografía computarizada (TC) helicoidal, resonancia magnética (RM) o calibradores por examen clínico y una lesión centinela adecuada para biopsia central mediante biopsia percutánea. Consulte la Sección 13 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a menor o igual a 2.
• Función renal adecuada, definida como creatinina sérica inferior o igual a 1,5 X el límite superior normal (LSN), o aclaramiento de creatinina medido superior o igual a 60 ml/min/1,73 m^2.
• Función hepática adecuada, definida como niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) inferiores o iguales a 3 X ULN y bilirrubina total < 1,5 X ULN, a menos que se conozca el diagnóstico de síndrome de Gilbert.
• Función adecuada de la médula ósea, definida como neutrófilos absolutos (RAN) mayor o igual a 1500/mm^3 (mayor o igual a 1,5 X10^6/L), recuento de plaquetas mayor o igual a 75 000/mm^3 ( mayor o igual a 75 X10^6/L), y hemoglobina mayor o igual a 10 mg/dL (se permite la transfusión para obtener hemoglobina mayor o igual a 10 mg/dL dentro de las 24 horas previas a la dosificación).
• La anticoncepción no es una consideración ya que a todos estos pacientes se les ha extirpado quirúrgicamente sus órganos reproductivos. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque birinapant puede tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con birinapant, se debe interrumpir la lactancia antes de la inscripción.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Diagnóstico conocido o sospechado de virus de inmunodeficiencia humana o hepatitis crónica activa B o C. No se requieren pruebas virales. El motivo de la exclusión es la evidencia insuficiente que demuestra la seguridad de la administración de birinapant en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C debido al riesgo teórico de desenmascarar o exacerbar estas enfermedades virales graves, ya que birinapant puede afectar la función inmunológica. Actualmente no hay datos disponibles sobre el riesgo de interacción con medicamentos antirretrovirales. Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con birinapant. Los posibles efectos inmunosupresores y el agotamiento de las células T asociados con birinapant suponen un mayor riesgo adicional para estos pacientes. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
2. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento actual (< 8 semanas desde la última radiación craneal o < 4 semanas desde los últimos esteroides). (Los pacientes con antecedentes o exámenes clínicos anormales requerirán una tomografía computarizada o una resonancia magnética de la cabeza para descartar o confirmar metástasis cerebrales).

3. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva grado III o IV de la New York Heart Association.
   2. Infarto de miocardio en los últimos 12 meses antes de la dosificación con birinapant.
   3. Deben excluirse los sujetos que se sabe que tienen insuficiencia de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de acuerdo con los estándares institucionales.
4. Falta de recuperación de eventos adversos previos a un Grado menor o igual a 1 de gravedad (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] v 4.03) (excepto alopecia) debido a la terapia administrada antes del inicio de la dosificación del fármaco del estudio. La neuropatía periférica persistente estable de grado 2 puede permitirse según se determine caso por caso a discreción del investigador, ya que no se ha demostrado que birinapant cause o exacerbe la neuropatía periférica.
5. Alergia conocida a cualquiera de los componentes de la formulación de birinapant, incluido el monohidrato de ácido cítrico, el citrato de sodio deshidratado y el cloruro de sodio.
6. Cualquier enfermedad y/o condición médica concurrente que, en opinión del Investigador, impediría la participación de los sujetos, pondría al sujeto en un riesgo excesivo o limitaría el cumplimiento de los sujetos con los protocolos de evaluación requeridos.
7. Los pacientes con infección activa no serán elegibles, pero pueden volverse elegibles una vez que la infección se haya resuelto y hayan pasado al menos 7 días desde la finalización de los antibióticos.
8. Otra neoplasia maligna anterior o actual en los últimos 5 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, carcinoma de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal o lobulillar in situ tratado curativamente y sin intervención terapéutica en curso. Los pacientes con mutación de cáncer de mama (BRCA) 1 o 2, que han tenido un diagnóstico previo de cáncer de mama son elegibles si el cáncer de mama se diagnosticó 5 años antes y se ha descartado la recurrencia distante o local del cáncer de mama.
9. Uso crónico concomitante (diario o casi diario durante un mes o más) de esteroides o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se permite el uso intermitente de esteroides como premedicación. Según las investigaciones realizadas hasta la fecha, la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa en el tumor y el microambiente tumoral podría promover la actividad antitumoral. Teóricamente, los antiinflamatorios podrían mitigar la producción local, limitando este cofactor posiblemente positivo.
10. No se permitirá el uso concomitante de medicamentos complementarios o alternativos u otros agentes (agentes terapéuticos en investigación) sin la aprobación de un investigador principal (PI) o un investigador asociado (AI). Se hará todo lo posible para maximizar la seguridad del paciente y minimizar los cambios en los medicamentos crónicos.
11. Se excluirán los pacientes con antecedentes recientes (dentro de los últimos 5 años) de enfermedad autoinmune o enfermedades inflamatorias, por ejemplo, artritis reumatoide activa, enfermedad inflamatoria intestinal activa o cualquier afección inflamatoria crónica porque birinapant actúa sinérgicamente con TNF in vitro.

INCLUSIÓN DE MINORÍAS:

Las mujeres de todos los grupos raciales/étnicos son elegibles para este estudio si cumplen con los criterios de elegibilidad.

Hasta la fecha, no hay información que sugiera que se esperarían diferencias en el metabolismo del fármaco o la respuesta a la enfermedad en un grupo en comparación con otro. Se harán esfuerzos para extender la acumulación a una población representativa, pero en este estudio preliminar, se debe lograr un equilibrio entre las consideraciones de seguridad del paciente y las limitaciones en la cantidad de personas expuestas a tratamientos potencialmente tóxicos y/o ineficaces por un lado y la necesidad por otro lado, explorar los aspectos étnicos de la investigación clínica. Si se observan diferencias en los resultados que se correlacionan con la identidad étnica, se puede ampliar la acumulación o se puede escribir un estudio de seguimiento para investigar esas diferencias más a fondo. Este estudio será reclutado a través de referencias internas, nuestra base de referencias de médicos locales y a través de la información de la línea directa de cáncer.