Birinapant för avancerad äggstockscancer, äggledare och peritoneal cancer

• INKLUSIONSKRITERIER:

Studiedeltagare kommer att vara berättigade till studiedeltagande om de är/har:

• Kvinnor äldre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av birinapant hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• Kunna förstå och frivilligt underteckna ett skriftligt informerat samtycke, och är villig och kapabel att följa protokollkraven inklusive kravet på biopsier för forskningsändamål.
• Avancerad metastaserad eller icke-opererbar epitelial äggstockscancer, primär peritonealcancer eller äggledarcancer som är återfallande och resistent eller refraktär mot tidigare platinabaserad systemisk standardbehandling. Patienter som inte kan få ytterligare platina, på grund av antingen allergisk reaktion eller annan medicinsk orsak, är berättigade till protokollet. Det finns ingen begränsning på antalet tillåtna tidigare terapier.
• Patienterna måste vara minst 4 veckor från tidigare behandling (kemoterapi, hormonbehandling och strålbehandling, immunterapi och monoklonala antikroppar, alternativ terapi eller terapeutiska prövningsmedel). Patienter som har genomgått kranial strålbehandling måste ha avslutat den mer än eller lika med 8 veckor innan studien påbörjas. Patienter tillåts att få undersökningsmedel under studien.
• Patienter som har genomgått en större operation måste vara helt återställda och kräva en återhämtningsperiod som är längre än eller lika med 4 veckor innan de registreras för studien.
• Histopatologisk diagnos måste bekräftas i Laboratory of Pathology (LP), National Cancer Institute (NCI).

Ett block av den primära tumören, eller tillgång till återklippta objektglas är att föredra. Om detta inte är tillgängligt krävs ett färskt resektionsprov av ett metastaserande ställe för inträde. Dessutom kommer tillgång till arkiverade formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörblock att begäras för att utföra korrelativa studier. Studiedeltagare med följande histologiska epiteliala ovariecancercelltyper är berättigade: Seröst adenokarcinom, endometrioid adenokarcinom, mucinöst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, klarcelligt adenokarcinom, blandat epitelialkarcinom, övergångscellscancer, malignt, Brenner's (N.O-specificerat) Tudocarcinom. .

• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt svarsutvärderingskriterier i solida tumörer definierade som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som är större än eller lika med 20 mm med konventionella tekniker eller lika med eller större än eller lika med 10 mm med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått vid klinisk undersökning och en sentinel lesion som är tillräcklig för kärnbiopsi genom perkutan biopsi. Se avsnitt 13 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Förväntad livslängd över 3 månader.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus mindre än eller lika med mindre än eller lika med 2.
• Adekvat njurfunktion, definierad som serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 X övre normalgräns (ULN), eller uppmätt kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min/1,73m^2.
• Adekvat leverfunktion, definierad som nivåer av aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) mindre än eller lika med 3 X ULN och totalt bilirubin < 1,5 X ULN, såvida inte känd diagnos av Gilberts syndrom.
• Tillräcklig benmärgsfunktion, definierad som absolut neutrofil (ANC) större än eller lika med 1 500/mm^3 (större än eller lika med 1,5 X10^6/L), trombocytantal större än eller lika med 75 000/mm^3 ( större än eller lika med 75 X10^6/L), och hemoglobin större än eller lika med 10 mg/dL (transfusion för att erhålla hemoglobin större än eller lika med 10 mg/dL inom 24 timmar före dosering är tillåten).
• Preventivmedel är inte ett övervägande eftersom dessa patienter alla har genomgått kirurgiskt avlägsnande av sina reproduktionsorgan. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom birinapant kan ha potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med birinapant, bör amningen avbrytas före inskrivningen.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Känd eller misstänkt diagnos av humant immunbristvirus eller kronisk aktiv hepatit B eller C. Virustestning krävs inte. Orsaken till uteslutningen är otillräckliga bevis som visar säkerheten vid administrering av birinapant till patienter med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller C på grund av teoretisk risk för att avslöja eller förvärra dessa allvarliga virussjukdomar eftersom birinapant kan försämra immunologisk funktion. Data finns för närvarande inte tillgängliga om risken för interaktion med antiretrovirala läkemedel. HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med birinapant. De potentiella immunsuppressiva effekterna och utarmningen av T-celler i samband med birinapant utgör en ytterligare ökad risk för dessa patienter. Lämpliga studier kommer att utföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
2. Symtomatiska eller okontrollerade hjärnmetastaser som kräver aktuell behandling (< 8 veckor från senaste kranialstrålning eller < 4 veckor från senaste steroider). (Patienter med onormal klinisk undersökning eller historia kommer att behöva en huvud-CT eller MRT för att utesluta eller bekräfta hjärnmetastaser).

3. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive följande:

   1. New York Heart Association grad III eller IV kronisk hjärtsvikt.
   2. Hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna före dosering med birinapant.
   3. Patienter som är kända för att ha nedsatt vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) enligt institutionella standarder måste uteslutas.
4. Bristande återhämtning av tidigare biverkningar till Grad mindre än eller lika med 1 svårighetsgrad (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v 4.03) (förutom alopeci) på grund av terapi som administrerats innan initiering av studieläkemedelsdosering. Stabil persisterande grad 2 perifer neuropati kan tillåtas enligt bedömning från fall till fall efter utredarens bedömning eftersom birinapant inte har visat sig orsaka eller förvärra perifer neuropati.
5. Känd allergi mot någon av formuleringskomponenterna i birinapant inklusive citronsyramonohydrat, natriumcitratdehydrat och natriumklorid.
6. Alla samtidiga sjukdomar och/eller medicinska tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle förhindra försökspersonernas deltagande, utsätta försökspersonen för en överdriven risk eller begränsa försökspersonernas efterlevnad av de protokoll som krävs för utvärderingar.
7. Patienter med aktiv infektion kommer inte att vara berättigade, men kan bli berättigade när infektionen har försvunnit och det är minst 7 dagar efter avslutad antibiotikabehandling.
8. En annan tidigare eller aktuell malignitet inom de senaste 5 åren, med undantag för icke-melanom hudcancer, cervixcarcinom in situ kurativt behandlad, ductal eller lobulär carcinom in situ kurativt behandlad och utan pågående terapeutisk intervention. Patienter med bröstcancer (BRCA) 1 eller 2 mutation, som har haft en tidigare diagnos av bröstcancer är berättigade om bröstcancern diagnostiserades 5 år tidigare och avlägsna eller lokalt återfall av bröstcancer har uteslutits.
9. Samtidig kronisk (dagligen eller nästan dagligen i mer än eller lika med 1 månad tidigare) användning av steroider eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDS). Intermittent användning av steroider som premedicinering är tillåten. Baserat på hittills forskning kan tumör- och tumörmikromiljöproduktionen av tumörnekrosfaktor (TNF) alfa främja antitumöraktivitet. Teoretiskt sett kan antiinflammatoriska medel dämpa lokal produktion, vilket begränsar denna möjligen positiva kofaktor.
10. Ingen samtidig användning av kompletterande eller alternativ medicin eller andra medel (läkemedel för utredning) kommer att tillåtas utan godkännande av en huvudutredare (PI) eller associerad utredare (AI). Alla ansträngningar kommer att göras för att maximera patientsäkerheten och minimera förändringar av kroniska mediciner.
11. Patienter med en nylig anamnes (inom de senaste 5 åren) av autoimmun sjukdom eller inflammatoriska sjukdomar kommer att exkluderas, till exempel aktiv reumatoid artrit, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom eller några kroniska inflammatoriska tillstånd eftersom birinapant synergerar med TNF in vitro.

INKLUSION AV MINORITETER:

Kvinnor från alla ras-/etniska grupper är berättigade till denna studie om de uppfyller behörighetskriterierna.

Hittills finns det ingen information som tyder på att skillnader i läkemedelsmetabolism eller sjukdomssvar skulle förväntas i en grupp jämfört med en annan. Ansträngningar kommer att göras för att utöka tillkomsten till en representativ population, men i denna förstudie måste en balans göras mellan patientsäkerhetsöverväganden och begränsningar av antalet individer som exponeras för potentiellt toxiska och/eller ineffektiva behandlingar å ena sidan och behovet att utforska etniska aspekter av klinisk forskning å andra sidan. Om skillnader i resultat som korrelerar med etnisk identitet noteras, kan ackumuleringen utökas eller en uppföljningsstudie kan skrivas för att undersöka dessa skillnader mer fullständigt. Denna studie kommer att rekryteras genom intern remiss, vår lokala remissbas för läkare och genom information om Cancer Hotline.