Birinapant para câncer avançado de ovário, trompas de falópio e peritoneal

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os participantes do estudo serão elegíveis para participação no estudo se forem/tiverem:

• Mulheres maiores ou iguais a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de birinapant em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Capaz de entender e assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito e estar disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo, incluindo a exigência de biópsias para fins de pesquisa.
• Câncer de ovário epitelial metastático avançado ou irressecável, câncer peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio que é recidivante e resistente ou refratário ao regime sistêmico de tratamento padrão baseado em platina anterior. Os pacientes que não podem receber mais platina, devido a uma reação alérgica ou outro motivo médico, são elegíveis para o protocolo. Não há limitação na quantidade de terapias prévias permitidas.
• Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas de terapia anterior (quimioterapia, terapia hormonal e radioterapia, imunoterapia e anticorpos monoclonais, terapia alternativa ou agentes terapêuticos em investigação). Os pacientes que fizeram radioterapia craniana precisam concluí-la em mais de 8 semanas antes do início do estudo. Os pacientes podem receber agentes de imagem investigativos durante o estudo.
• Os pacientes que passaram por uma cirurgia de grande porte devem estar totalmente recuperados e precisam de um período de recuperação maior ou igual a 4 semanas antes de serem incluídos no estudo.
• O diagnóstico histopatológico deve ser confirmado no Laboratório de Patologia (LP) do National Cancer Institute (NCI).

É preferível um bloco do tumor primário ou acesso a lâminas recortadas. Se não estiver disponível, uma amostra de ressecção recente de um local metastático é necessária para entrada. Além disso, o acesso aos blocos tumorais fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) de arquivo será solicitado para realizar estudos correlativos. Participantes do estudo com os seguintes tipos histológicos de células de câncer epitelial de ovário são elegíveis: adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial misto, carcinoma de células transicionais, tumor de Brenner maligno ou adenocarcinoma não especificado de outra forma (N.O.S) .

• Os pacientes devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos definidos como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como maior ou igual a 20 mm com técnicas convencionais ou maior ou igual a 10 mm com tomografia computadorizada (TC) helicoidal, ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico e uma lesão sentinela adequada para biópsia por biópsia percutânea. Consulte a Seção 13 para a avaliação da doença mensurável.
• Esperança de vida superior a 3 meses.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a menor ou igual a 2.
• Função renal adequada, definida como creatinina sérica menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal (LSN), ou depuração de creatinina medida maior ou igual a 60 ml/min/1,73m^2.
• Função hepática adequada, definida como níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) menores ou iguais a 3 X LSN e bilirrubina total < 1,5 X LSN, a menos que diagnóstico conhecido de síndrome de Gilberts.
• Função adequada da medula óssea, definida como neutrófilo absoluto (ANC) maior ou igual a 1.500/mm^3 (maior ou igual a 1,5 X10^6/L), contagem de plaquetas maior ou igual a 75.000/mm^3 ( maior ou igual a 75 X10^6/L) e hemoglobina maior ou igual a 10 mg/dL (transfusão para obter hemoglobina maior ou igual a 10 mg/dL dentro de 24 horas antes da dosagem é permitida).
• A contracepção não é uma consideração, pois todos esses pacientes tiveram a remoção cirúrgica de seus órgãos reprodutivos. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o birinapant pode ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com birinapant, a amamentação deve ser descontinuada antes da inscrição.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Diagnóstico conhecido ou suspeito de vírus da imunodeficiência humana ou hepatite B ou C crônica ativa. O teste viral não é necessário. O motivo da exclusão são as evidências insuficientes que demonstram a segurança da administração de birinapant em pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C devido ao risco teórico de desmascarar ou exacerbar essas doenças virais graves, uma vez que o birinapant pode prejudicar a função imunológica. Atualmente, não há dados disponíveis sobre o risco de interação com medicamentos antirretrovirais. Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com birinapant. Os potenciais efeitos imunossupressores e a depleção de células T associados ao birinapant representam um risco adicional aumentado para esses pacientes. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
2. Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento atual (< 8 semanas desde a última radiação craniana ou < 4 semanas desde os últimos esteróides). (Pacientes com exame clínico anormal ou histórico exigirão uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética para descartar ou confirmar metástases cerebrais).

3. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva grau III ou IV da New York Heart Association.
   2. Infarto do miocárdio nos últimos 12 meses antes da administração de birinapant.
   3. Devem ser excluídos os indivíduos conhecidos por terem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) prejudicada de acordo com os padrões institucionais.
4. Falta de recuperação de eventos adversos anteriores para Grau menor ou igual a 1 gravidade (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v 4.03) (exceto alopecia) devido à terapia administrada antes do início da dosagem do medicamento em estudo. A neuropatia periférica persistente estável de grau 2 pode ser permitida conforme determinado caso a caso, a critério do investigador, uma vez que o birinapant não demonstrou causar ou exacerbar a neuropatia periférica.
5. Alergia conhecida a qualquer um dos componentes da formulação do birinapant, incluindo ácido cítrico monohidratado, citrato de sódio desidratado e cloreto de sódio.
6. Qualquer doença concomitante e/ou condição médica que, na opinião do investigador, impediria a participação dos sujeitos, tornaria o sujeito em risco excessivo ou limitaria a conformidade dos sujeitos com os protocolos de avaliações exigidas.
7. Pacientes com infecção ativa não serão elegíveis, mas podem se tornar elegíveis assim que a infecção for resolvida e estiverem pelo menos 7 dias após o término dos antibióticos.
8. Outra malignidade anterior ou atual nos últimos 5 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ tratado curativamente, carcinoma ductal ou lobular in situ tratado curativamente e sem intervenção terapêutica contínua. Pacientes com câncer de mama (BRCA) 1 ou 2 mutação, que tiveram um diagnóstico anterior de câncer de mama são elegíveis se o câncer de mama foi diagnosticado 5 anos antes e a recorrência distante ou local do câncer de mama foi descartada.
9. Uso crônico concomitante (diário ou quase diário por mais ou igual a 1 mês antes) de esteróides ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs). O uso intermitente de esteróides como pré-medicação é permitido. Com base em pesquisas até o momento, a produção de tumor e microambiente tumoral do fator de necrose tumoral (TNF) alfa pode promover atividade antitumoral. Teoricamente, os anti-inflamatórios poderiam inibir a produção local, limitando esse cofator possivelmente positivo.
10. Nenhum uso concomitante de medicação complementar ou alternativa ou outros agentes (agentes terapêuticos em investigação) será permitido sem a aprovação de um investigador principal (PI) ou investigador associado (AI). Todo esforço será feito para maximizar a segurança do paciente e minimizar as mudanças nos medicamentos crônicos.
11. Pacientes com histórico recente (nos últimos 5 anos) de doença autoimune ou doenças inflamatórias serão excluídos, por exemplo, artrite reumatóide ativa, doença inflamatória intestinal ativa ou qualquer condição inflamatória crônica porque o birinapant apresenta sinergia com o TNF in vitro.

INCLUSÃO DE MINORIAS:

Mulheres de todos os grupos raciais/étnicos são elegíveis para este estudo se atenderem aos critérios de elegibilidade.

Até o momento, não há informações que sugiram que diferenças no metabolismo de drogas ou na resposta à doença seriam esperadas em um grupo em comparação com outro. Esforços serão feitos para estender a inclusão a uma população representativa, mas neste estudo preliminar, um equilíbrio deve ser alcançado entre considerações de segurança do paciente e limitações no número de indivíduos expostos a tratamentos potencialmente tóxicos e/ou ineficazes, por um lado, e a necessidade explorar os aspectos étnicos da pesquisa clínica, por outro lado. Se forem observadas diferenças no resultado que se correlacionam com a identidade étnica, o acúmulo pode ser expandido ou um estudo de acompanhamento pode ser escrito para investigar essas diferenças mais completamente. Este estudo será recrutado por meio de encaminhamento interno, nossa base de referência de médicos locais e por meio de informações da Linha Direta do Câncer.