Birinapant для прогрессирующего рака яичников, фаллопиевых труб и брюшины

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Участники исследования будут иметь право на участие в исследовании, если они:

• Женщины старше или равные 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении биринапанта у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Способны понять и добровольно подписать письменное информированное согласие, а также готовы и способны соблюдать требования протокола, включая требование о проведении биопсии в исследовательских целях.
• Распространенный метастатический или нерезектабельный эпителиальный рак яичников, первичный рак брюшины или рак фаллопиевой трубы с рецидивом и резистентностью или рефрактерностью к предшествующей стандартной системной терапии на основе препаратов платины. Пациенты, которые не могут дополнительно получать платину из-за аллергической реакции или по другой медицинской причине, имеют право на участие в протоколе. Нет ограничений на количество разрешенных предшествующих терапий.
• Пациентам должно быть не менее 4 недель после предыдущей терапии (химиотерапия, гормональная терапия и лучевая терапия, иммунотерапия и моноклональные антитела, альтернативная терапия или исследуемые терапевтические агенты). Пациенты, перенесшие краниальную лучевую терапию, должны пройти ее не менее чем за 8 недель до начала исследования. Пациентам разрешается получать исследуемые агенты визуализации во время исследования.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию, должны полностью восстановиться, и им требуется период восстановления, равный или превышающий 4 недели, до включения в исследование.
• Гистопатологический диагноз должен быть подтвержден в Лаборатории патологии (LP) Национального института рака (NCI).

Предпочтителен блок первичной опухоли или доступ к повторным препаратам. Если это невозможно, для входа требуется свежий резекционный образец метастатического очага. Кроме того, для проведения корреляционных исследований будет запрошен доступ к архивным опухолевым блокам, фиксированным формалином и залитым в парафин (FFPE). Участники исследования со следующими гистологическими типами клеток эпителиального рака яичников имеют право на участие: серозная аденокарцинома, эндометриоидная аденокарцинома, муцинозная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, светлоклеточная аденокарцинома, смешанная эпителиальная карцинома, переходно-клеточная карцинома, злокачественная опухоль Бреннера или аденокарцинома, не указанная иначе (N.O.S). .

• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) больше или равно 20 мм при использовании традиционных методов или больше или равно 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или калиперах при клиническом осмотре и сигнальном поражении, достаточном для толстой биопсии посредством чрескожной биопсии. См. Раздел 13 для оценки измеримого заболевания.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен меньше или равен 2.
• Адекватная функция почек, определяемая как уровень креатинина в сыворотке, который меньше или равен 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), или измеренный клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/1,73 м^2.
• Адекватная функция печени, определяемая как уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее или равные 3 х ВГН и общий билирубин < 1,5 х ВГН, если не установлен диагноз синдрома Жильбера.
• Адекватная функция костного мозга, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов (АНК), превышающее или равное 1500/мм^3 (больше или равное 1,5 X10^6/л), количество тромбоцитов больше или равное 75 000/мм^3 ( больше или равно 75 X10^6/л) и гемоглобина больше или равно 10 мг/дл (разрешается переливание для получения гемоглобина больше или равное 10 мг/дл в течение 24 часов до введения дозы).
• Контрацепция не рассматривается, поскольку у всех этих пациентов было хирургическое удаление репродуктивных органов. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку биринапант может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери бирипантом, перед включением в исследование следует прекратить грудное вскармливание.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Известный или предполагаемый диагноз вируса иммунодефицита человека или хронического активного гепатита В или С. Тестирование на вирус не требуется. Причиной исключения является недостаточность доказательств, демонстрирующих безопасность применения биринапанта у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или С из-за теоретического риска выявления или обострения этих серьезных вирусных заболеваний, поскольку биринапант может нарушать иммунологическую функцию. В настоящее время нет данных о риске взаимодействия с антиретровирусными препаратами. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с биринапантом. Потенциальные иммуносупрессивные эффекты и истощение Т-клеток, связанные с бирипантом, представляют дополнительный повышенный риск для этих пациентов. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
2. Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие текущего лечения (< 8 недель после последнего облучения головного мозга или < 4 недель после последнего введения стероидов). (Пациентам с отклонениями от нормы при клиническом обследовании или в анамнезе потребуется КТ или МРТ головы, чтобы исключить или подтвердить метастазы в головной мозг).

3. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая следующее:

   1. Застойная сердечная недостаточность III или IV степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
   2. Инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев до введения дозы биринапанта.
   3. Субъекты, о которых известно, что у них нарушена фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в соответствии с институциональными стандартами, должны быть исключены.
4. Отсутствие восстановления предшествующих нежелательных явлений до степени тяжести менее или равной 1 (Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений [NCI CTCAE] v 4.03) (за исключением алопеции) из-за терапии, проводимой до начала приема исследуемого препарата. Стабильная персистирующая периферическая невропатия 2-й степени может быть разрешена при определении в каждом конкретном случае по усмотрению исследователя, поскольку не было показано, что биринапант вызывает или усугубляет периферическую невропатию.
5. Известная аллергия на любой из компонентов препарата биринапанта, включая моногидрат лимонной кислоты, дигидрат цитрата натрия и хлорид натрия.
6. Любое сопутствующее заболевание и/или состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, может препятствовать участию субъекта, подвергать субъекта чрезмерному риску или ограничивать соблюдение субъектами протоколов, требуемых для оценки.
7. Пациенты с активной инфекцией не будут соответствовать критериям, но могут стать подходящими после того, как инфекция разрешится и пройдет не менее 7 дней после завершения курса антибиотикотерапии.
8. Другое предшествовавшее или текущее злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки in situ, подвергнутой радикальному лечению, протоковой или лобулярной карциномы in situ, подвергнутой радикальному лечению и без продолжающегося терапевтического вмешательства. Пациенты с мутацией рака молочной железы (BRCA) 1 или 2, у которых ранее был диагностирован рак молочной железы, имеют право на участие, если рак молочной железы был диагностирован 5 лет назад и удаленный или локальный рецидив рака молочной железы был исключен.
9. Сопутствующее хроническое (ежедневно или почти ежедневно в течение более или равного 1 месяцу до этого) применение стероидов или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Допускается прерывистое применение стероидов в качестве премедикации. Основываясь на проведенных на сегодняшний день исследованиях, продукция фактора некроза опухоли (ФНО) альфа опухолью и ее микроокружением может способствовать противоопухолевой активности. Теоретически противовоспалительные средства могут притупить местное производство, ограничивая этот, возможно, положительный кофактор.
10. Запрещается одновременное использование дополнительных или альтернативных препаратов или других агентов (исследуемых терапевтических агентов) без одобрения главного исследователя (PI) или младшего исследователя (AI). Будут предприняты все усилия для обеспечения максимальной безопасности пациентов и минимизации изменений в хронических лекарствах.
11. Пациенты с недавним анамнезом (в течение последних 5 лет) аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний будут исключены, например, с активным ревматоидным артритом, активным воспалительным заболеванием кишечника или любыми хроническими воспалительными состояниями, поскольку биринапант синергизирует с TNF in vitro.

ВКЛЮЧЕНИЕ МЕНЬШИНСТВ:

Женщины из всех расовых/этнических групп имеют право на участие в этом исследовании, если они соответствуют критериям приемлемости.

На сегодняшний день нет информации, позволяющей предположить, что в одной группе можно ожидать различий в метаболизме лекарств или ответе на заболевание по сравнению с другой. Будут предприняты усилия для охвата репрезентативной популяции, но в этом предварительном исследовании необходимо найти баланс между соображениями безопасности пациентов и ограничениями числа лиц, подвергающихся потенциально токсичным и/или неэффективным методам лечения, с одной стороны, и необходимостью с другой стороны, изучить этнические аспекты клинических исследований. Если отмечены различия в результатах, которые коррелируют с этнической принадлежностью, набор может быть расширен или может быть написано последующее исследование для более полного изучения этих различий. Участие в этом исследовании будет набрано по внутренним направлениям, нашей базе направлений местных врачей и по информации горячей линии по раку.