Birinapant per carcinoma ovarico avanzato, tuba di Falloppio e cancro peritoneale

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I partecipanti allo studio saranno idonei alla partecipazione allo studio se sono/hanno:

• Donne di età superiore o uguale a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di birinapant in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• In grado di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato scritto e sono disposti e in grado di rispettare i requisiti del protocollo, incluso il requisito per le biopsie a fini di ricerca.
• Carcinoma ovarico epiteliale metastatico o non resecabile avanzato, carcinoma peritoneale primario o carcinoma delle tube di Falloppio recidivato e resistente o refrattario al precedente regime sistemico di cura standard a base di platino. I pazienti che non sono in grado di ricevere ulteriore platino, a causa di reazioni allergiche o altri motivi medici, sono idonei per il protocollo. Non ci sono limiti alla quantità di terapie precedenti consentite.
• I pazienti devono avere almeno 4 settimane dalla terapia precedente (chemioterapia, terapia ormonale e radioterapia, immunoterapia e anticorpi monoclonali, terapia alternativa o agenti terapeutici sperimentali). I pazienti sottoposti a radioterapia cranica devono averla completata in un periodo maggiore o uguale a 8 settimane prima dell'inizio dello studio. I pazienti sono autorizzati a ricevere agenti di imaging sperimentale durante lo studio.
• I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore devono essere completamente guariti e richiedono un periodo di recupero maggiore o uguale a 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• La diagnosi istopatologica deve essere confermata nel Laboratorio di Patologia (LP), National Cancer Institute (NCI).

È preferibile un blocco del tumore primario o l'accesso a vetrini ritagliati. Se questo non è disponibile, per l'ingresso è richiesto un campione di resezione recente di un sito metastatico. Inoltre, sarà richiesto l'accesso ai blocchi tumorali fissati in formalina e incorporati in paraffina (FFPE) per eseguire studi correlati. Sono ammissibili partecipanti allo studio con i seguenti tipi istologici di cellule di carcinoma ovarico epiteliale: adenocarcinoma sieroso, adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto, carcinoma a cellule transizionali, tumore di Brenner maligno o adenocarcinoma non altrimenti specificato (NOS) .

• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) maggiore di o uguale a 20 mm con tecniche convenzionali o maggiore o uguale a 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico e una lesione sentinella adeguata per biopsia del nucleo attraverso biopsia percutanea. Vedere la Sezione 13 per la valutazione della malattia misurabile.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) minore o uguale a minore o uguale a 2.
• Funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m^2.
• Funzionalità epatica adeguata, definita come livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiori o uguali a 3 X ULN e bilirubina totale < 1,5 X ULN, a meno che non sia nota la diagnosi della sindrome di Gilbert.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come neutrofili assoluti (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mm^3 (maggiore o uguale a 1,5 X10^6/L), conta piastrinica maggiore o uguale a 75.000/mm^3 ( maggiore o uguale a 75 X10^6/L) ed emoglobina maggiore o uguale a 10 mg/dL (è consentita la trasfusione per ottenere emoglobina maggiore o uguale a 10 mg/dL nelle 24 ore precedenti la somministrazione).
• La contraccezione non è una considerazione in quanto questi pazienti hanno tutti avuto la rimozione chirurgica dei loro organi riproduttivi. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché birinapant può avere potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con birinapant, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'arruolamento.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Diagnosi nota o sospetta di virus dell'immunodeficienza umana o epatite cronica attiva B o C. Il test virale non è richiesto. Il motivo dell'esclusione è l'insufficienza di prove che dimostrino la sicurezza della somministrazione di birinapant in pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o C a causa del rischio teorico di smascherare o esacerbare queste gravi malattie virali poiché birinapant può compromettere la funzione immunologica. Non sono attualmente disponibili dati sul rischio di interazione con i farmaci antiretrovirali. I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con birinapant. I potenziali effetti immunosoppressivi e la deplezione delle cellule T associati a birinapant rappresentano un ulteriore aumento del rischio per questi pazienti. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
2. Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono un trattamento attuale (< 8 settimane dall'ultima radiazione cranica o < 4 settimane dall'ultimo steroide). (I pazienti con esame clinico o anamnesi anormali richiederanno una TC o una risonanza magnetica dell'encefalo per escludere o confermare le metastasi cerebrali).

3. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV della New York Heart Association.
   2. Infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi prima della somministrazione di birinapant.
   3. Devono essere esclusi i soggetti noti per avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) compromessa secondo gli standard istituzionali.
4. Mancato recupero di precedenti eventi avversi a Grado inferiore o uguale a 1 gravità (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v 4.03) (eccetto alopecia) a causa della terapia somministrata prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. La neuropatia periferica stabile persistente di grado 2 può essere consentita come determinato caso per caso a discrezione dello sperimentatore poiché birinapant non ha dimostrato di causare o esacerbare la neuropatia periferica.
5. Allergia nota a uno qualsiasi dei componenti della formulazione di birinapant, inclusi acido citrico monoidrato, citrato di sodio diidrato e cloruro di sodio.
6. Qualsiasi malattia e/o condizione medica concomitante che, a giudizio dello Sperimentatore, impedirebbe la partecipazione dei soggetti, esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo o limiterebbe la conformità del soggetto ai protocolli richiesti valutazioni.
7. I pazienti con infezione attiva non saranno idonei, ma possono diventare idonei una volta che l'infezione si è risolta e sono trascorsi almeno 7 giorni dal completamento degli antibiotici.
8. Un altro tumore maligno precedente o in corso negli ultimi 5 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, carcinoma cervicale in situ trattato curativamente, carcinoma duttale o lobulare in situ trattato curativamente e senza intervento terapeutico in corso. I pazienti con mutazione del carcinoma mammario (BRCA) 1 o 2, che hanno avuto una precedente diagnosi di carcinoma mammario sono eleggibili se il carcinoma mammario è stato diagnosticato 5 anni prima e la recidiva distante o locale del carcinoma mammario è stata esclusa.
9. Uso cronico concomitante (giornaliero o quasi giornaliero per un periodo maggiore o uguale a 1 mese prima) di steroidi o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). È consentito l'uso intermittente di steroidi come premedicazione. Sulla base della ricerca fino ad oggi, la produzione del tumore e del microambiente tumorale del fattore di necrosi tumorale (TNF) alfa potrebbe promuovere l'attività antitumorale. Teoricamente, gli antinfiammatori potrebbero smorzare la produzione locale, limitando questo possibile cofattore positivo.
10. Non sarà consentito l'uso concomitante di farmaci complementari o alternativi o di altri agenti (agenti terapeutici sperimentali) senza l'approvazione di un ricercatore principale (PI) o di un ricercatore associato (AI). Sarà fatto ogni sforzo per massimizzare la sicurezza del paziente e ridurre al minimo i cambiamenti nei farmaci cronici.
11. Saranno esclusi i pazienti con una storia recente (negli ultimi 5 anni) di malattia autoimmune o malattie infiammatorie, ad esempio artrite reumatoide attiva, malattia infiammatoria intestinale attiva o qualsiasi condizione infiammatoria cronica perché birinapant sinergizza con il TNF in vitro.

INCLUSIONE DELLE MINORANZE:

Le donne di tutti i gruppi razziali/etnici sono ammissibili a questo studio se soddisfano i criteri di ammissibilità.

Ad oggi, non ci sono informazioni che suggeriscano che ci si aspetterebbero differenze nel metabolismo dei farmaci o nella risposta alla malattia in un gruppo rispetto a un altro. Verranno compiuti sforzi per estendere l'arruolamento a una popolazione rappresentativa, ma in questo studio preliminare occorre trovare un equilibrio tra le considerazioni sulla sicurezza dei pazienti e le limitazioni al numero di individui esposti a trattamenti potenzialmente tossici e/o inefficaci da un lato e la necessità esplorare gli aspetti etnici della ricerca clinica, dall'altro. Se si notano differenze nei risultati correlati all'identità etnica, l'accumulo può essere ampliato o può essere scritto uno studio di follow-up per indagare in modo più completo su tali differenze. Questo studio sarà reclutato tramite referral interno, la nostra base di referral del medico locale e tramite le informazioni della Cancer Hotline.