Estudio de dosis múltiples del efecto de la bardoxolona metilada en voluntarios con intervalo QT/QTC

Criterios de inclusión:

Todos los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:

1. Sujetos masculinos y femeninos sanos entre 18 y 50 años de edad, inclusive. Saludable según lo determinado por el historial médico, el examen físico, el electrocardiograma (ECG) y las mediciones de laboratorio clínico realizadas en la selección;
2. IMC mayor o igual a 18 kg/m2 pero que no exceda los 32 kg/m2;
3. Las mujeres en edad fértil no deben estar planeando un embarazo, ni embarazadas ni en período de lactancia, y deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero antes de inscribirse en el estudio, y deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos como se especifica en la sección 12.8.3 o abstenerse de relaciones sexuales. actividad durante la duración del estudio y durante al menos 3 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio;
4. Los sujetos masculinos y sus parejas en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos, uno de los cuales debe ser un método de barrera, durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la finalización;
5. Aceptar abstenerse de consumir alcohol hasta 3 días antes de la dosificación y durante la duración del estudio (incluida la visita del día 13 del estudio);
6. Aceptar abstenerse de realizar ejercicios extenuantes desde 3 días antes de la dosificación y durante la duración del estudio (incluida la visita del día 13 del estudio);
7. Capaz de comunicarse efectivamente con el investigador y otro personal del centro de pruebas;
8. Capaz de participar y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con las restricciones del estudio.

Criterio de exclusión:

Todos los sujetos con alguna de las siguientes condiciones o características deben ser excluidos del estudio:

1. Participar actualmente en otro estudio de un fármaco en investigación (o un dispositivo médico) o haber participado en otro estudio clínico de un fármaco en investigación (o un dispositivo médico) dentro de los 30 días del Día del estudio -1, 5 semividas o el doble de la duración de efecto biológico del fármaco en investigación anterior (el que sea más largo);
2. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación del fármaco del estudio, bardoxolona metil;
3. Cualquier procedimiento médico o dental, por menor que sea, que se planifique o se anticipe durante la realización del estudio;
4. Antecedentes de abuso o dependencia de drogas o alcohol en el último año;
5. Antecedentes de tabaquismo o consumo de tabaco en los 6 meses anteriores al Día del estudio -1;
6. Donación o recepción de sangre o componentes sanguíneos dentro de las 4 semanas anteriores al Día de estudio -1. El investigador debe indicar a los sujetos que participan en este estudio que no donen sangre ni componentes sanguíneos durante las 4 semanas posteriores a la finalización del estudio;
7. Antecedentes de síncope inexplicable, paro cardíaco, arritmia cardíaca inexplicable o Torsades de Pointes, cardiopatía estructural o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado (sugerido por muerte súbita por causas cardíacas a una edad temprana de un pariente cercano);

8. Evidencia de cualquiera de las siguientes anomalías de la conducción cardíaca según el ECG de seguridad en la selección:

   • corrección de Fridericia para intervalo QT (QTcF) > 450 ms para hombres, > 470 ms para mujeres;
   • intervalo PR < 110 ms o > 240 ms;
   • Retraso en la conducción intraventricular con QRS de duración >120 ms;
   • Frecuencia cardíaca en reposo < 40 lpm o > 90 lpm;
   • Ondas Q patológicas (definidas como onda Q > 40 ms o profundidad > 0,4-0,5 mV);
   • bloqueo auriculoventricular (BAV) de segundo o tercer grado;
   • Evidencia electrocardiográfica de bloqueo completo de rama izquierda (BRI), bloqueo de rama derecha (BRD) o bloqueo incompleto de rama izquierda (BRI);
   • preexcitación ventricular;
   • Fibrilación auricular, aleteo auricular o marcapasos cardíaco artificial;
9. El ECG de detección hace que la medición del intervalo QT en la derivación II sea imprecisa (por ejemplo: ondas T planas, arritmias);
10. Sujetos que tienen una presión arterial (PA) en decúbito supino de detección fuera de 90-145 mm Hg sistólica o 45-95 mm Hg diastólica (medida después de un descanso de al menos 10 minutos). La presión arterial se puede volver a medir dos veces en posición supina a intervalos de 5 minutos. La elevación de la presión se considera sostenida si la presión sistólica o diastólica excede los límites establecidos después de tres evaluaciones y el sujeto no puede ser aleatorizado;
11. Uso de cualquier medicamento concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT/QTc dentro de los 30 días anteriores al Día del estudio -1;
12. Alergia a la moxifloxacina o cualquier antibiótico de fluoroquinolona;
13. Una prueba positiva para drogas de abuso (alcohol, anfetaminas, benzodiazepinas, barbitúricos, cocaína, opiáceos o cannabinoides) en la evaluación o en la visita del Día -2;
14. Cualquier condición clínica concurrente que, a juicio del investigador, podría representar un riesgo para la salud del sujeto mientras participa en el estudio o podría influir en el resultado del estudio;
15. Resultados positivos de la prueba para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2 en la selección;
16. Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos que pueda confundir los análisis realizados en este estudio (por ejemplo: cirugía previa en el tracto gastrointestinal que incluye la extirpación de partes del estómago, intestino, hígado, vesícula biliar, páncreas, venocava). shunts, o shunts portosistémicos intrahepáticos transyugulares]);
17. Evidencia o antecedentes de enfermedades alérgicas clínicamente significativas (excepto alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la administración de la dosis), hematológicas, endocrinas, inmunológicas, renales, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas o neurológicas concurrentes que a juicio del investigador podría potencialmente representar un riesgo para la salud del sujeto durante el estudio o influir en el resultado del estudio;
18. Evidencia de disfunción hepática o biliar, incluida la elevación de los niveles de bilirrubina total, bilirrubina directa, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), gamma-glutamil transferasa (GGT), lactato deshidrogenasa (LDH) o fosfatasa alcalina por encima del límite superior límite de lo normal (LSN) en la selección;
19. Parámetros hematológicos y bioquímicos anormales, incluido el recuento de neutrófilos < 1500 células/mm3, Hgb < 11 g/dL en mujeres o < 12 g/dL en hombres, recuento de plaquetas < 90 000 células/mm3, creatinina ≥ 1,5 X LSN, albúmina ≤ 3 g /dl, amilasa o lipasa sérica ≥ 1,5X ULN en la selección;
20. Resultados positivos de la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C en la detección;
21. Uso o necesidad de cualquier fármaco sistémico recetado o no recetado, incluidas vitaminas o preparaciones a base de hierbas que no sean medicamentos utilizados para la anticoncepción, aspirina, paracetamol u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, dentro de los 10 días anteriores al día del estudio -1 o durante el estudio;
22. Uso de aspirina, agentes antiinflamatorios no esteroideos o acetaminofén dentro de los 5 días anteriores al Día del estudio -1;
23. Consumo de compuestos que contienen alcohol o cafeína dentro de las 24 horas anteriores a la visita del Día -2;
24. Consumo de jugo de cítricos dentro de los 7 días anteriores a la visita del Día -2.