Mehrfachdosisstudie zur Wirkung von Bardoxolonmethyl auf Freiwillige im QT/QTC-Intervall

Einschlusskriterien:

Alle Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Gesunde männliche und weibliche Probanden zwischen 18 und 50 Jahren einschließlich. Gesund gemäß Anamnese, körperlicher Untersuchung, Elektrokardiogramm (EKG) und klinischen Labormessungen, die beim Screening durchgeführt wurden;
2. BMI größer oder gleich 18 kg/m2, aber nicht mehr als 32 kg/m2;
3. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen keine Schwangerschaft planen, schwanger sein oder stillen und müssen vor der Aufnahme in die Studie ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben und bereit sein, Verhütungsmittel gemäß Abschnitt 12.8.3 anzuwenden oder auf Sex zu verzichten Aktivität für die Dauer der Studie und für mindestens 3 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments;
4. Männliche Probanden und ihre Partner im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach Abschluss zwei Verhütungsmethoden anwenden, von denen eine eine Barrieremethode sein muss;
5. Stimmen Sie zu, bis zu 3 Tage vor der Dosierung und während der gesamten Dauer der Studie (einschließlich des Besuchs am Studientag 13) auf Alkoholkonsum zu verzichten;
6. Stimmen Sie zu, ab 3 Tagen vor der Verabreichung und während der gesamten Dauer der Studie (einschließlich des Besuchs am Studientag 13) auf anstrengende körperliche Betätigung zu verzichten;
7. Kann effektiv mit dem Ermittler und anderem Personal des Testzentrums kommunizieren;
8. Teilnahmefähig und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Studienbeschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Alle Probanden mit einer der folgenden Bedingungen oder Eigenschaften müssen von der Studie ausgeschlossen werden:

1. Derzeitige Teilnahme an einer anderen Studie eines Prüfpräparats (oder eines Medizinprodukts) oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie eines Prüfpräparats (oder eines Medizinprodukts) innerhalb von 30 Tagen nach Studientag -1, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer von biologische Wirkung des vorherigen Prüfmedikaments (je nachdem, was länger ist);
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente in der Formulierung des Studienmedikaments, Bardoxolonmethyl;
3. Alle medizinischen oder zahnärztlichen Eingriffe, egal wie geringfügig, die während der Durchführung der Studie geplant oder erwartet werden;
4. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb des letzten Jahres;
5. Vorgeschichte des Rauchens oder Tabakkonsums innerhalb der 6 Monate vor Studientag -1;
6. Spende oder Erhalt von Blut oder Blutbestandteilen innerhalb von 4 Wochen vor Studientag -1. Der Prüfarzt sollte Probanden, die an dieser Studie teilnehmen, anweisen, für 4 Wochen nach Abschluss der Studie kein Blut oder Blutbestandteile zu spenden;
7. Vorgeschichte von ungeklärter Synkope, Herzstillstand, unerklärlicher Herzrhythmusstörung oder Torsades de Pointes, struktureller Herzerkrankung oder Familiengeschichte von langem QT-Syndrom (vorgeschlagen durch plötzlichen Tod aufgrund kardialer Ursachen in einem jungen Alter eines nahen Verwandten);

8. Nachweis einer der folgenden Herzleitungsstörungen basierend auf dem Sicherheits-EKG beim Screening:

   • Fridericias Korrektur für das QT (QTcF)-Intervall > 450 ms für Männer, > 470 ms für Frauen;
   • PR-Intervall < 110 ms oder > 240 ms;
   • intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit QRS-Dauer >120 ms;
   • Ruhepuls < 40 bpm oder > 90 bpm;
   • Pathologische Q-Wellen (definiert als Q-Welle > 40 ms oder Tiefe > 0,4-0,5 mV);
   • atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades (AVB);
   • Elektrokardiographischer Nachweis eines vollständigen Linksschenkelblocks (LBBB), Rechtsschenkelblocks (RBBB) oder unvollständigen Linksschenkelblocks (LBBB);
   • Ventrikuläre Vorerregung;
   • Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder künstlicher Herzschrittmacher;
9. Das Screening-EKG macht die Messung des QT-Intervalls in Ableitung II ungenau (z. B. flache T-Wellen, Arrhythmien);
10. Probanden mit einem Screening-Blutdruck (BD) in Rückenlage außerhalb von 90–145 mm Hg systolisch oder 45–95 mm Hg diastolisch (gemessen nach mindestens 10 Minuten Pause). Der Blutdruck kann zweimal im Abstand von 5 Minuten in Rückenlage erneut gemessen werden. Die Druckerhöhung gilt als anhaltend, wenn entweder der systolische oder der diastolische Druck die angegebenen Grenzen nach drei Bewertungen überschreitet und der Proband nicht randomisiert werden darf;
11. Verwendung von Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall innerhalb von 30 Tagen vor Studientag -1 verlängern;
12. Allergie gegen Moxifloxacin oder ein Fluorchinolon-Antibiotikum;
13. Ein positiver Test auf Missbrauchsdroge(n) (Alkohol, Amphetamine, Benzodiazepine, Barbiturate, Kokain, Opiate oder Cannabinoide) beim Screening oder Tag-2-Besuch;
14. Alle gleichzeitig auftretenden klinischen Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes entweder ein potenzielles Gesundheitsrisiko für den Probanden während der Teilnahme an der Studie darstellen oder das Studienergebnis beeinflussen könnten;
15. Positive Testergebnisse für Antikörper des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 oder 2 beim Screening;
16. Jeder Zustand, der möglicherweise die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt und die in dieser Studie durchgeführten Analysen verfälschen könnte (z Shunts oder transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunts]);
17. Nachweis oder Vorgeschichte oder gleichzeitige klinisch signifikante allergische (mit Ausnahme von unbehandelten, asymptomatischen, saisonalen Allergien zum Zeitpunkt der Verabreichung der Dosis), hämatologische, endokrine, immunologische, renale, pulmonale, gastrointestinale, kardiovaskuläre, hepatische, psychiatrische oder neurologische Erkrankungen, die in der Beurteilung vorliegen des Prüfarztes möglicherweise während der Studie ein Gesundheitsrisiko für den Probanden darstellen oder das Studienergebnis beeinflussen könnten;
18. Anzeichen einer Leber- oder Gallenfunktionsstörung, einschließlich Erhöhung des Gesamt-Bilirubins, des direkten Bilirubins, der Aspartat-Aminotransferase (AST), der Alanin-Aminotransferase (ALT), der Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), der Laktatdehydrogenase (LDH) oder der alkalischen Phosphatase auf mehr als die oberen Werte Normalgrenze (ULN) beim Screening;
19. Abnormale hämatologische und biochemische Parameter, einschließlich Neutrophilenzahl < 1500 Zellen/mm3, Hgb < 11 g/dl bei Frauen oder < 12 g/dl bei Männern, Thrombozytenzahl < 90.000 Zellen/mm3, Kreatinin ≥ 1,5 X ULN, Albumin ≤ 3 g /dL, Serumamylase oder -lipase ≥ 1,5X ULN beim Screening;
20. Positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Virus-Antikörper oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper beim Screening;
21. Verwendung oder Bedarf an verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen systemischen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen oder pflanzlichen Präparaten außer Arzneimitteln zur Empfängnisverhütung, Aspirin, Paracetamol oder anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln innerhalb von 10 Tagen vor Studientag -1 oder während des Studiums;
22. Verwendung von Aspirin, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln oder Paracetamol innerhalb von 5 Tagen vor Studientag -1;
23. Konsum von alkohol- oder koffeinhaltigen Verbindungen innerhalb von 24 Stunden vor dem Besuch an Tag -2;
24. Konsum von Zitrussaft innerhalb der 7 Tage vor dem Besuch an Tag -2.