El impacto de la inmunosupresión basada en everolimus en la evolución de la fibrosis por hepatitis C tras el trasplante hepático

Diseño del estudio:

Estudio piloto, abierto, prospectivo, aleatorizado y unicéntrico. Como estudio piloto, el número de pacientes que se espera incluir es n=40.

Criterios de inclusión:

• Edad≥18 años
• Primer trasplante de hígado
• ARN-VHC positivo en los 12 meses anteriores al trasplante

Criterio de exclusión:

• Trasplante multiorgánico
• hígado partido
• ABO incompatible
• pacientes VIH positivos
• Tasa de filtración glomerular ≤60 ml/min/1,73 m2

Los pacientes recibirán doble terapia inmunosupresora de inducción con tacrolimus (dosis basal 0,1 mg/Kg/día) y micofenolato mofetilo (MMF, dosis basal 2g/día) dentro de las primeras 12 horas tras el cierre de la piel.

Los pacientes serán aleatorizados en uno de los siguientes grupos el día 28 después del trasplante:

1. Grupo MMF (n=20): tacrolimus (niveles 8-10 ng/ml) y MMF (niveles 1-3 ng/ml).
2. Grupo EVL (n=20): tacrolimus (niveles 8-10 ng/ml) y everolimus (niveles 2-4 ng/ml).

Monitorización del VHC:

• Detección y cuantificación de HVC-RNA. Se tomarán muestras de suero inmediatamente antes del trasplante hepático, en fase anhepática, al inicio y al final de la reperfusión, y a las 1h, 4h, 8h, 12h, 18h, 1d, 3d, 7d, 14d, 28d, 2m, 3m, 6m, 9m y 12m. Las muestras de sangre se tomarán de la circulación periférica y se centrifugarán dentro de las 2 a 3 horas posteriores a la extracción, se dividirán en alícuotas y se congelarán a -80 ºC. La concentración de ARN-VHC se determinará utilizando un ensayo cuantitativo de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) (Cobas Ampliprep/Cobas TaqMan; Roche Molecular Diagnostics, Barcelona, ​​España) que alcanza una sensibilidad de 15 UI/mL y Se utilizarán protocolos de pirosecuenciación ultraprofunda (UDSP) para estudiar el factor genómico del ADN y la variabilidad del ARN viral.
• Marcadores séricos de fibrosis. Se tomarán muestras de suero a los 3, 6 y 12 meses postrasplante de circulación periférica y se congelarán a -21ºC. Los marcadores séricos (HA, PIIINP y TIMP-1) se analizarán mediante un inmunoensayo sándwich de dos sitios completamente automatizado que utiliza tecnología quimioluminométrica directa (ADVIA Centayr XP, Siemens Healthcare Diagnositics). El algoritmo que incluye los tres marcadores (3-M-ALG) {score= -7,412 + [ln (HA)x0,681] + [ln (PIIINP)x0.775] + [ln (TIMP-1)]x0,494} también se obtendrá.
• Elastografía transitoria (FibroScan). Las mediciones de la rigidez del hígado con Fibroscan (Echosens, París, Francia) se realizarán en clínicas a los 6 y 12 meses posteriores al trasplante.
• Biopsia hepatica. La biopsia hepática se realizará a los 12 meses después del trasplante. Todos los especímenes de biopsia serán leídos por un solo patólogo. La actividad necroinflamatoria y el estadio de fibrosis se calificarán utilizando la clasificación ISHAK.

Seguimiento y datos clínicos:

Tras el alta, los pacientes serán visitados en consulta externa mensualmente durante los primeros 3 meses y cada 3 meses a partir de entonces durante los primeros 12 meses postrasplante, momento en el que se registrarán las variables clínicas y analíticas. Características basales, genotipo VHC y carga viral antes del trasplante, variables quirúrgicas (tipo de trasplante hepático, edad del donante y esteatosis, tiempo de isquemia), información postrasplante y seguimiento se recogerán prospectivamente en una base de datos electrónica.

Retiro del paciente:

• No hay formulario de consentimiento dado por el paciente
• Eventos adversos graves relacionados con los inmunosupresores utilizados
• Los esteroides son necesarios durante un largo período de tiempo.
• Terapia antiviral administrada antes durante el primer año posterior al trasplante
• Seguimiento perdido
• muerte del paciente