De impact van op everolimus gebaseerde immunosuppressie op de ontwikkeling van hepatitis C-fibrose na levertransplantatie

Studie ontwerp:

Een pilot, open-label, prospectief, gerandomiseerd en unicenter onderzoek. Als pilotstudie is het aantal patiënten dat naar verwachting zal worden geïncludeerd n=40.

Inclusiecriteria:

• Leeftijd≥18 jaar
• Eerste levertransplantatie
• RNA-HCV positief binnen 12 maanden voorafgaand aan de transplantatie

Uitsluitingscriteria:

• Multi-orgaantransplantatie
• Gespleten lever
• ABO onverenigbaar
• Hiv-positieve patiënten
• Glomerulaire filtratiesnelheid ≤60 ml/min/1,73 m2

Patiënten krijgen bij inductie een dubbele immunosuppressieve therapie met tacrolimus (basale dosis 0,1 mg/kg/dag) en mycofenolaatmofetil (MMF, basale dosis 2 g/dag) binnen de eerste 12 uur na sluiting van de huid.

Patiënten worden gerandomiseerd in een van de volgende groepen op dag 28 na transplantatie:

1. MMF-groep (n=20): tacrolimus (niveaus 8-10ng/ml) en MMF (niveaus 1-3ng/ml).
2. EVL-groep (n=20): tacrolimus (niveaus 8-10 ng/ml) en everolimus (niveaus 2-4 ng/ml).

HCV-monitoring:

• HVC-RNA-detectie en kwantificering. Serummonsters worden genomen vlak voor de levertransplantatie, in de anhepatische fase, aan het begin en aan het einde van de reperfusie, en om 1 uur, 4 uur, 8 uur, 12 uur, 18 uur, 1e, 3e, 7e, 14e, 28e, 2 m, 3m, 6m, 9m en 12m. Bloedmonsters worden uit de perifere circulatie genomen en binnen 2 tot 3 uur na extractie gecentrifugeerd, verdeeld in porties en ingevroren bij -80 ºC. De concentratie van HCV-RNA zal worden bepaald met behulp van een kwantitatieve reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) assay (Cobas Ampliprep/Cobas TaqMan; Roche Molecular Diagnostics, Barcelona, ​​Spanje) die een gevoeligheid van 15 UI/ml bereikt en ultra diepe pyrosequencing (UDSP) protocollen zullen gebruikt worden om DNA genomische factor en virale RNA variabiliteit te bestuderen.
• Markers voor serumfibrose. Op de 3e, 6e en 12e maand na de transplantatie worden serummonsters genomen uit de perifere bloedsomloop en ingevroren bij -21°C. Serummarkers (HA, PIIINP en TIMP-1) zullen worden geanalyseerd door een volledig geautomatiseerde, two-site sandwich-immunoassay met behulp van directe chemiluminometrische technologie (ADVIA Centayr XP, Siemens Healthcare Diagnositics). Het algoritme inclusief de drie markers (3-M-ALG) {score= -7,412 + [ln (HA)x0,681] + [ln (PIIINP)x0,775] + [ln (TIMP-1)]x0,494} wordt ook verkregen.
• Voorbijgaande elastografie (FibroScan). Leverstijfheidsmetingen met behulp van Fibroscan (Echosens, Parijs, Frankrijk) zullen worden uitgevoerd in klinieken op de 6e en 12e maand na de transplantatie.
• Leverbiopsie. Leverbiopsie zal worden uitgevoerd op 12 maanden na transplantatie. Alle biopsiespecimens zullen worden gelezen door een enkele patholoog. Necro-inflammatoire activiteit en fibrosestadium worden gescoord met behulp van de ISHAK-classificatie.

Follow-up en klinische gegevens:

Na ontslag zullen patiënten gedurende de eerste 3 maanden maandelijks op de polikliniek worden bezocht en daarna om de 3 maanden gedurende de eerste 12 maanden na de transplantatie, waarna klinische en analytische variabelen worden geregistreerd. Basiskenmerken, HCV-genotype en virale belasting vóór transplantatie zullen chirurgische variabelen (type levertransplantatie, donorleeftijd en steatose, ischemietijd), informatie na transplantatie en follow-up prospectief worden verzameld in een elektronische database.

Patiënt terugtrekking:

• Geen toestemmingsformulier gegeven door de patiënt
• Ernstige bijwerkingen die verband houden met de gebruikte immunosuppressiva
• Steroïden zijn gedurende lange tijd nodig
• Antivirale therapie eerder gegeven gedurende het eerste jaar na transplantatie
• Verloren vervolg
• Dood van de patiënt