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Der Einfluss der Everolimus-basierten Immunsuppression auf die Entwicklung der Hepatitis-C-Fibrose nach Lebertransplantation

6. Februar 2018 aktualisiert von: Cristina Dopazo Taboada, Hospital Vall d'Hebron

Eine unizentrische, prospektive, randomisierte Pilotstudie zum Vergleich der Wirkung von Everolimus-haltiger und mTOR-Inhibitor-freier Immunsuppression auf die Entwicklung von Hepatitis-C-Fibrose nach Lebertransplantation.

Hintergrund:

Hepatitis-C-Rezidiv, das ausnahmslos bei Empfängern von virämischen Lebertransplantaten (LT) auftritt, verbunden mit einer beschleunigten Leberfibrose, die bei 40-20 % der Patienten in 5 Jahren zu einer etablierten Transplantatzirrhose führt, wobei weitere 5 % eine aggressive Form mit Zirrhose und Transplantatverlust erleiden 1 Jahr. Da die Behandlung nach LT eine geringe Wirksamkeit aufweist, ist das Gesamtüberleben von HCV-infizierten LT-Empfängern kürzer als das von nicht infizierten LT-Patienten.

Neue Immunsuppressiva wie mTOR-Inhibitoren (Everolimus/Sirolimus) reduzieren das Risiko einer Lebertransplantatabstoßung, haben antifibrotische Eigenschaften und verschlimmern das HCV-Rezidiv nicht. Darüber hinaus haben neue direkt wirkende antivirale Mittel die Wirksamkeit einer auf Interferon basierenden Behandlung erhöht, aber ihre Verwendung bei LT-Empfängern kann durch Nebenwirkungen eingeschränkt sein.

Hypothese:

Die Verwendung eines individualisierten immunsuppressiven Regimes und einer frühen personalisierten antiviralen Behandlung basierend auf Empfänger- und viralen Faktoren würde das Ergebnis von HCV-infizierten Lebertransplantatempfängern verbessern.

Ziele:

  1. Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von zwei steroidfreien immunsuppressiven Regimen zur Verringerung des Hepatitis-C-Rezidivs im Zusammenhang mit der Fibroseprogression (F≥2 unter dem ISHAK-Score) ein Jahr nach der Transplantation.
  2. Identifizierung von Virus- und Empfängerfaktoren, die mit dem Fortschreiten der Leberfibrose assoziiert sind, unter Verwendung von Ultra-Deep-Pyrosequenzierung (UDPS).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Studiendesign:

Eine offene, prospektive, randomisierte und unizentrische Pilotstudie. Da es sich um eine Pilotstudie handelt, beträgt die erwartete Anzahl von eingeschlossenen Patienten n=40.

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Erste Lebertransplantation
  • RNA-HCV-positiv innerhalb von 12 Monaten vor der Transplantation

Ausschlusskriterien:

  • Multiorgantransplantation
  • Gespaltene Leber
  • ABO nicht kompatibel
  • HIV-positive Patienten
  • Glomeruläre Filtrationsrate ≤60 ml/min/1,73 m2

Die Patienten erhalten bei der Induktion eine doppelte Immunsuppressionstherapie mit Tacrolimus (Basaldosis 0,1 mg/kg/Tag) und Mycophenolatmofetil (MMF, Basaldosis 2 g/Tag) innerhalb der ersten 12 Stunden nach Hautverschluss.

Die Patienten werden am 28. Tag nach der Transplantation in eine der folgenden Gruppen randomisiert:

  1. MMF-Gruppe (n=20): Tacrolimus (Spiegel 8–10 ng/ml) und MMF (Spiegel 1–3 ng/ml).
  2. EVL-Gruppe (n=20): Tacrolimus (Spiegel 8-10 ng/ml) und Everolimus (Spiegel 2-4 ng/ml).

HCV-Überwachung:

  • HVC-RNA-Nachweis und -Quantifizierung. Serumproben werden unmittelbar vor der Lebertransplantation, in der anhepatischen Phase, zu Beginn und am Ende der Reperfusion sowie nach 1h, 4h, 8h, 12h, 18h, 1d, 3d, 7d, 14d, 28d, 2m entnommen, 3m, 6m, 9m und 12m. Blutproben werden aus dem peripheren Kreislauf entnommen und innerhalb von 2 bis 3 Stunden nach der Entnahme zentrifugiert, aliquotiert und bei -80 ºC eingefroren. Die Konzentration von HCV-RNA wird unter Verwendung eines quantitativen Reverse-Transcription-Polymerase-Kettenreaktions-(RT-PCR)-Assays (Cobas Ampliprep/Cobas TaqMan; Roche Molecular Diagnostics, Barcelona, ​​Spanien) bestimmt, der eine Sensitivität von 15 UI/ml erreicht und ultratiefe Pyrosequenzierungsprotokolle (UDSP) werden verwendet, um den DNA-Genomfaktor und die Variabilität der viralen RNA zu untersuchen.
  • Marker für Serumfibrose. Serumproben werden 3., 6. und 12. Monate nach der Transplantation aus dem peripheren Kreislauf entnommen und bei -21 °C eingefroren. Serummarker (HA, PIIINP und TIMP-1) werden durch einen vollautomatischen Sandwich-Immunoassay an zwei Stellen unter Verwendung direkter chemiluminometrischer Technologie (ADVIA Centayr XP, Siemens Healthcare Diagnositics) analysiert. Der Algorithmus mit den drei Markern (3-M-ALG) {score= -7.412 + [ln (HA)x0,681] + [ln (PIIINP)x0,775] + [ln (TIMP-1)]x0,494} wird ebenfalls erhalten.
  • Transiente Elastographie (FibroScan). Lebersteifigkeitsmessungen mit Fibroscan (Echosens, Paris, Frankreich) werden 6. und 12. Monate nach der Transplantation in Kliniken durchgeführt.
  • Leber Biopsie. Eine Leberbiopsie wird 12 Monate nach der Transplantation durchgeführt. Alle Biopsieproben werden von einem einzigen Pathologen gelesen. Die nekroinflammatorische Aktivität und das Fibrosestadium werden anhand der ISHAK-Klassifikation bewertet.

Follow-up und klinische Daten:

Nach der Entlassung werden die Patienten in den ersten 3 Monaten monatlich und danach alle 3 Monate während der ersten 12 Monate nach der Transplantation in der Ambulanz besucht, wobei zu diesem Zeitpunkt klinische und analytische Variablen aufgezeichnet werden. Baseline-Merkmale, HCV-Genotyp und Viruslast vor der Transplantation werden chirurgische Variablen (Art der Lebertransplantation, Spenderalter und Steatose, Ischämiezeit), Informationen nach der Transplantation und Nachsorge prospektiv in einer elektronischen Datenbank gesammelt.

Patientenrückzug:

  • Keine Einverständniserklärung des Patienten
  • Schwere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit verwendeten Immunsuppressoren
  • Steroide sind für lange Zeit erforderlich
  • Antivirale Therapie, die zuvor im ersten Jahr nach der Transplantation gegeben wurde
  • Verlorene Nachverfolgung
  • Tod des Patienten

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

18

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Department of HPB Surgery and Transplant, Hospital Vall d´Hebron

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 68 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Erste Lebertransplantation
  • RNA-HCV-positiv innerhalb von 12 Monaten vor der Transplantation

Ausschlusskriterien:

  • Multiorgantransplantation
  • Gespaltene Leber
  • Fulminante Hepatitis
  • ABO nicht kompatibel
  • HIV-positive Patienten
  • Glomeruläre Filtrationsrate ≤60 ml/min/1,73 m2

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: MMF-Arm

MMF-Arm (n=20)

Sie erhalten eine Immunsuppression gemäß Krankenhausprotokoll:

Tacrolimus (Spiegel 8–10 ng/ml) und Mycophenalatmofetil 1 mg zweimal täglich (Spiegel 1–3 ng/ml).
Arzneimittel: MMF-Arm
Die Patienten werden am 28. Tag nach der Transplantation randomisiert. Diese Gruppe wird das derzeitige immunsuppressive Regime (Tacrolimus+MMF) fortsetzen / keine Einführung von Everolimus.
Andere Namen:
  • Mofetil Mycophenolat
Experimental: EVL-Arm

EVL-Arm (n=20):

Tacrolimus (Spiegel 8–10 ng/ml) + Everolimus 1 mg zweimal täglich (Spiegel 2–4 ng/ml)
Arzneimittel: EVL-Arm
Die Patienten werden am 28. Tag nach der Transplantation randomisiert. Diese Gruppe erhält Tacrolimus+Everolimus.
Andere Namen:
  • Everolimus

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vergleich der Progression der Leberfibrose (F≥2 unter ISHAK-Score) bei Patienten, die Everolimus erhalten, vs. mTOR-freier Immunsuppression
Zeitfenster: Ein Jahr
Eine Leberbiopsie wird 12 Monate nach der Transplantation durchgeführt. Alle Biopsieproben werden von einem einzigen Pathologen gelesen. Die nekroinflammatorische Aktivität und das Fibrosestadium wurden unter Verwendung der ISHAK-Klassifikation bewertet.
Ein Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Identifizierung viraler und molekularer Empfänger-Prädiktoren für Fibrose und Anti-HCV-Behandlungsantworten bei Lebertransplantatempfängern unter Steroid-freier Immunsuppression
Zeitfenster: Unmittelbar vor der Lebertransplantation, in der anhepatischen Phase, zu Beginn und am Ende der Reperfusion und nach 1h, 4h, 8h, 12h, 18h, 1dy, 3dy, 7dy, 14dy, 28dy, 2mo, 3mo, 6mo, 9mo und 12 Monate nach der Transplantation

Serumproben des Empfängers werden unmittelbar vor der Lebertransplantation, in der anhepatischen Phase, zu Beginn und am Ende der Reperfusion sowie nach 1h, 4h, 8h, 12h, 18h, 1d, 3d, 7d, 14d, 28d entnommen , 2m, 3m, 6m, 9m und 12m. Blutproben werden aus dem peripheren Kreislauf entnommen und innerhalb von 2 bis 3 Stunden nach der Entnahme zentrifugiert, aliquotiert und bei -80 ºC eingefroren.

  • Die Konzentration von HCV-RNA wird mithilfe eines quantitativen Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktionstests (RT-PCR) (Cobas Ampliprep/Cobas TaqMan; Roche Molecular Diagnostics, Barcelona, ​​Spanien) bestimmt, der eine Sensitivität von 15 UI/ml erreicht. -
  • DNA wird aus dem Leberspender und dem Empfänger extrahiert, um DNA-Polymorphismen zu charakterisieren. Die Komplexität der RNA-Virenpopulation und das Vorhandensein resistenter Mutationen werden auch unter Verwendung von ultratiefer Pyrosequenz mit entweder GS-Junior- oder GS-FLX-Plattformen untersucht
Unmittelbar vor der Lebertransplantation, in der anhepatischen Phase, zu Beginn und am Ende der Reperfusion und nach 1h, 4h, 8h, 12h, 18h, 1dy, 3dy, 7dy, 14dy, 28dy, 2mo, 3mo, 6mo, 9mo und 12 Monate nach der Transplantation

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zur Analyse des Fortschreitens der Leberfibrose anhand von Serummarkern
Zeitfenster: 3., 6. und 12. Monat nach der Transplantation
Serumproben werden aus dem peripheren Kreislauf entnommen und bei -21 °C eingefroren. Serummarker (HA, PIIINP und TIMP-1) werden durch einen vollautomatischen Sandwich-Immunoassay an zwei Stellen unter Verwendung direkter chemiluminometrischer Technologie (ADVIA Centayr XP, Siemens Healthcare Diagnositics) analysiert. Der Algorithmus mit den drei Markern (3-M-ALG) {score= -7.412 + [ln (HA)x0,681] + [ln (PIIINP)x0,775] + [ln (TIMP-1)]x0,494} wird ebenfalls erhalten.
3., 6. und 12. Monat nach der Transplantation
Analyse des Fortschreitens der Leberfibrose anhand der Lebersteifheit
Zeitfenster: 6. und 12. Monate nach der Transplantation
Transiente Elastographie (FibroScan) zur Messung der Lebersteifigkeit wird in Kliniken durchgeführt.
6. und 12. Monate nach der Transplantation
Analyse der Inzidenz von akuter Abstoßung und steroidresistenter akuter Abstoßung
Zeitfenster: 6. und 12. Monate nach der Transplantation
Eine Abstoßung wird bei Patienten mit einem Anstieg der Spiegel von Bilirrubin, Transaminasen oder alkalischer Phosphatase vermutet. Es wird ein Doppler-Ultraschall durchgeführt, um die Gallendilatation zu verwerfen und die Durchgängigkeit des Portals und des arteriellen Flusses zu bestätigen. Eine Leberbiopsie wird durchgeführt und die Transplantatabstoßung wird gemäß den BANFF-Kriterien definiert und stratifiziert.
6. und 12. Monate nach der Transplantation
Analyse des Timings bis zur ersten akuten Abstoßungsepisode in beiden Studiengruppen
Zeitfenster: 6. und 12 Monate nach der Transplantation
6. und 12 Monate nach der Transplantation
Analyse der Notwendigkeit einer antiviralen Therapie am Ende des ersten Jahres nach der Transplantation
Zeitfenster: Ein Jahr nach der Transplantation
Eine antivirale Behandlung wird am Ende des 12-monatigen Studienzeitraums in Betracht gezogen, wenn eine moderate Fibrose (F≥2 unter dem ISHAK-Score) diagnostiziert wird und der Patient keine Kontraindikationen für die Therapie hat
Ein Jahr nach der Transplantation
Analyse des Transplantat- und Patientenüberlebens
Zeitfenster: Ein Jahr nach der Transplantation
Ein Jahr nach der Transplantation
Analyse der Inzidenz des Patientenrückzugs
Zeitfenster: Ein Jahr nach der Transplantation
Ein Jahr nach der Transplantation
Analyse der Inzidenz kardiovaskulärer Risikofaktoren
Zeitfenster: 6. und 12. Monate nach der Transplantation

Kardiovaskuläre Risikofaktoren werden wie folgt definiert:

Arterieller Hypertonie. Definiert als Blutdruck > 140/90 mmHg bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen gemäß den Kriterien der European Society of Hypertension.

Diabetes Mellitus. Definiert als Nüchtern-Plasmaglukose > 126 mg/dL bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen gemäß der Weltgesundheitsorganisation.

Dyslipidämie. Definiert als Hypercholesterinämie > 220 mg/dl und Hypertriglyzeridämie > 200 mg/dl bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen.
6. und 12. Monate nach der Transplantation

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Hospital Vall d'Hebron

Ermittler

  • Hauptermittler: Itxarone Bilbao, PhD/MD, Department of HPB Surgery and Transplant, Hospital Vall d´Hebron (Barcelona, Spain)
  • Studienleiter: Ramon Charco, PhD/MD, Department of HPB and Transplants, Hospital Vall d´Hebron (Barcelona, Spain)
  • Studienstuhl: Josep Quer, PhD/MD, Hepatology Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Vall d´Hebron, CIBERehd, Barcelona (Spain)
  • Studienstuhl: Francisco Rodríguez, PhD/MD, Biochemistry Laboratory, Hospital Vall d´Hebron, Barcelona (Spain)
  • Studienstuhl: Gonzalo Sapisochin, PhD/MD, Department of HPB surgery and Transplant, Hospital Vall d´Hebron, Barcelona (Spain)
  • Studienstuhl: Lluis Castells, PhD/MD, Hepatology Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Vall d´Hebron, CIBERehd, Barcelona (Spain)
  • Studienstuhl: Isabel Campos, PhD, Hepatology Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Vall d´Hebron, CIBERehd, Barcelona (Spain)
  • Studienstuhl: Helena Allende, PhD/MD, Department of Anatomo-Pathology, Hospital Vall d´Hebron, Barcelona (Spain)
  • Studienstuhl: Jose Luis Lazaro, PhD, Department of HPB surgery and Transplant, Hospital Vall d´Hebron, Barcelona (Spain)
  • Studienstuhl: Cristina Dopazo-Taboada, PhD/MD, Department of HPB and Transplant, Hospital Vall d´Hebron, Barcelona (Spain)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Oktober 2012

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. August 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Oktober 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Oktober 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

16. Oktober 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. Februar 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. Februar 2018

Zuletzt verifiziert

1. August 2016

Mehr Informationen

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Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • EVL-VHC-HVH.12

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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