O impacto da imunossupressão baseada em everolimus na evolução da fibrose da hepatite C após transplante hepático

Design de estudo:

Um estudo piloto, aberto, prospectivo, randomizado e unicêntrico. Como estudo piloto, o número esperado de pacientes a serem incluídos é n=40.

Critério de inclusão:

• Idade≥18 anos
• Primeiro transplante de fígado
• RNA-HCV positivo nos 12 meses anteriores ao transplante

Critério de exclusão:

• Transplante de múltiplos órgãos
• fígado dividido
• ABO incompatível
• pacientes HIV positivos
• Taxa de filtração glomerular ≤60mL/min/1,73m2

Os pacientes receberão terapia imunossupressora dupla na indução com tacrolimus (dose basal 0,1 mg/Kg/dia) e micofenolato de mofetil (MMF, dose basal 2g/dia) nas primeiras 12 horas após o fechamento da pele.

Os pacientes serão randomizados em um dos seguintes grupos no dia 28 após o transplante:

1. Grupo MMF (n=20): tacrolimus (níveis 8-10ng/ml) e MMF (níveis 1-3ng/mL).
2. Grupo EVL (n=20): tacrolimus (níveis 8-10ng/ml) e everolimus (níveis 2-4 ng/mL).

Monitoramento de HCV:

• Detecção e quantificação de HVC-RNA. Amostras de soro serão coletadas imediatamente antes do transplante hepático, na fase anepática, no início e no final da reperfusão, e às 1h, 4h, 8h, 12h, 18h, 1d, 3d, 7d, 14d, 28d, 2m, 3m, 6m, 9m e 12m. Amostras de sangue serão colhidas da circulação periférica e centrifugadas dentro de 2 a 3 horas após a extração, aliquotadas e congeladas a -80 ºC. A concentração de HCV-RNA será determinada usando um ensaio quantitativo de reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) (Cobas Ampliprep/Cobas TaqMan; Roche Molecular Diagnostics, Barcelona, ​​Espanha) que atinge uma sensibilidade de 15 UI/mL e protocolos de ultra deep pyrosequencing (UDSP) serão usados ​​para estudar o fator genômico do DNA e a variabilidade do RNA viral.
• Marcadores de fibrose sérica. Amostras de soro serão coletadas no 3º, 6º e 12º meses pós-transplante da circulação periférica e congeladas a -21ºC. Os marcadores séricos (HA, PIIINP e TIMP-1) serão analisados ​​por um imunoensaio em sanduíche de dois locais, totalmente automatizado, usando tecnologia quimioluminométrica direta (ADVIA Centayr XP, Siemens Healthcare Diagnositics). O algoritmo incluindo os três marcadores (3-M-ALG) {score= -7,412 + [ln (HA)x0,681] + [ln (PIIINP)x0,775] + [ln (TIMP-1)]x0,494} também será obtido.
• Elastografia transitória (FibroScan). Medições de rigidez hepática usando Fibroscan (Echosens, Paris, França) serão realizadas em clínicas no 6º e 12º meses pós-transplante.
• Biópsia hepática. A biópsia hepática será realizada aos 12 meses pós-transplante. Todas as amostras de biópsia serão lidas por um único patologista. Atividade necroinflamatória e estágio de fibrose serão pontuados usando a classificação ISHAK.

Acompanhamento e dados clínicos:

Após a alta, os pacientes serão visitados no ambulatório mensalmente durante os primeiros 3 meses e a cada 3 meses durante os primeiros 12 meses pós-transplante, momento em que as variáveis ​​clínicas e analíticas serão registradas.Características basais, genótipo do VHC e carga viral antes do transplante, variáveis ​​cirúrgicas (tipo de transplante de fígado, idade do doador e esteatose, tempo de isquemia), informações pós-transplante e acompanhamento serão coletados prospectivamente em um banco de dados eletrônico.

Retirada do paciente:

• Nenhum formulário de consentimento fornecido pelo paciente
• Eventos adversos graves relacionados aos imunossupressores usados
• Os esteróides são necessários por um longo período de tempo
• Terapia antiviral administrada antes durante o primeiro ano pós-transplante
• Acompanhamento perdido
• morte do paciente