Virkningen af ​​Everolimus-baseret immunsuppression i udviklingen af ​​hepatitis C-fibrose efter levertransplantation

Studere design:

En pilot, open-label, prospektiv, randomiseret og unicenter undersøgelse. Som pilotundersøgelse er antallet af patienter, der forventes inkluderet, n=40.

Inklusionskriterier:

• Alder≥18 år
• Første levertransplantation
• RNA-HCV-positiv inden for 12 måneder før transplantationen

Ekskluderingskriterier:

• Multiorgantransplantation
• Delt lever
• ABO inkompatibel
• HIV-positive patienter
• Glomerulær filtreringshastighed ≤60mL/min/1,73m2

Patienterne vil modtage dobbelt immunsuppressionsbehandling ved induktion med tacrolimus (basal dosis 0,1 mg/kg/dag) og mycophenolatmofetil (MMF, basal dosis 2g/dag) inden for de første 12 timer efter hudlukning.

Patienterne vil blive randomiseret i en af ​​følgende grupper på dag 28 efter transplantationen:

1. MMF-gruppe (n=20): tacrolimus (niveauer 8-10ng/ml) og MMF (niveauer 1-3ng/ml).
2. EVL-gruppe (n=20): tacrolimus (niveauer 8-10ng/ml) og everolimus (niveauer 2-4 ng/ml).

HCV overvågning:

• HVC-RNA påvisning og kvantificering. Serumprøver vil blive taget umiddelbart før levertransplantation, i den anhepatiske fase, ved begyndelsen og slutningen af ​​reperfusionen, og ved 1t, 4t, 8t, 12t, 18t, 1d, 3d, 7d, 14d, 28d, 2m, 3m, 6m, 9m og 12m. Blodprøver tages fra det perifere kredsløb og centrifugeres inden for 2 til 3 timer efter ekstraktion, uddeles i portioner og fryses ved -80 ºC. Koncentrationen af ​​HCV-RNA vil blive bestemt ved at bruge en kvantitativ revers-transkriptionspolymerasekædereaktion (RT-PCR) assay (Cobas Ampliprep/Cobas TaqMan; Roche Molecular Diagnostics, Barcelona, ​​Spanien), der opnår en følsomhed på 15 UI/ml og ultra dyb pyrosequencing (UDSP) protokoller vil blive brugt til at studere DNA genomisk faktor og viral RNA variabilitet.
• Serum fibrose markører. Serumprøver tages 3., 6. og 12. måned efter transplantation fra perifer kredsløb og fryses ved -21ºC. Serummarkører (HA, PIIINP og TIMP-1) vil blive analyseret ved en fuldautomatisk, to-site sandwich immunoassay ved brug af direkte kemiluminometrisk teknologi (ADVIA Centayr XP, Siemens Healthcare Diagnositics). Algoritmen inklusive de tre markører (3-M-ALG) {score= -7,412 + [ln (HA)x0,681] + [ln (PIIINP)x0,775] + [ln (TIMP-1)]x0,494} vil også blive opnået.
• Transient elastografi (FibroScan). Leverstivhedsmålinger ved hjælp af Fibroscan (Echosens, Paris, Frankrig) vil blive udført på klinikker 6. og 12. måned efter transplantation.
• Leverbiopsi. Leverbiopsi vil blive udført 12. måned efter transplantationen. Alle biopsiprøver vil blive læst af en enkelt patolog. Nekroinflammatorisk aktivitet og fibrosestadiet vil blive bedømt ved hjælp af ISHAK-klassificering.

Opfølgning og kliniske data:

Efter udskrivelsen vil patienterne blive visiteret i ambulatoriet månedligt i de første 3 måneder og hver 3. måned derefter i løbet af de første 12 måneder efter transplantationen, på hvilket tidspunkt kliniske og analytiske variabler vil blive registreret. Baseline-karakteristika, HCV-genotype og viral belastning før transplantation vil kirurgiske variabler (type af levertransplantation, donoralder og steatose, iskæmitid), post-transplantationsoplysninger og opfølgning blive indsamlet prospektivt i en elektronisk database.

Patienttilbagetrækning:

• Ingen samtykkeerklæring givet af patienten
• Alvorlige bivirkninger relateret til anvendte immunsuppressorer
• Steroider er påkrævet i lang tid
• Antiviral behandling givet før i løbet af det første år efter transplantationen
• Mistet opfølgning
• Patient død